从1997年做普林斯顿大学助教至今，施一公（图1）有三次站在人类科学探索的最前沿。第一次，细胞凋亡的研究：一个蛋白质、四个氨基酸连续结构可诱发细胞凋亡。第二次，阿尔兹海默症（老年痴呆）的研究：从2004到2021年，发现该症与分泌酶直接相关。世界上第一个观察到这个酶如何剪接 RNA的，是施一公所在的实验室。这是施氏科学事业的巅峰。第三次，恶性淋巴瘤的研究：用更精准的结构生物学手段，看清分子怎么结合靶点（蛋白肌酶BTK），设计出世界上最好的抗击淋巴瘤的药物分子“奥布替尼”。

图1  西湖大学校长施一公院士

从基础科研的角度，阿尔兹海默症的研究最具科研价值。施一公因此研究获得2017年未来科学大奖-生命科学奖——中国的诺奖。学界甚至普遍认为，在原子尺度上解析一个较为完整、具有功能的剪接体复合物的结构，这还是第一次，是“诺奖级成果”。剪接RNA的研究在施一公个人看来，其意义超过过去25年科研生涯中所有研究成果的总和。

这是一项怎样的研究呢？

在涉及施一公的研究之前，我们首先要了解什么是剪接体，这是施一公的论文中反复提到的一个术语。对于“剪接体”，要从英国科学家克里克在1958年时提出了“中心法则”说起。“中心法则”描述的DNA传递遗传物质的过程是：DNA的两条链解开成为单独的两条链，随后单链DNA会吸引一些跟它们匹配的小分子（核糖核酸），并且把小分子串成一条新的链。最后新链条解开，经过复杂的过程，开始寻找新的小分子（核苷酸）合成蛋白质。

在具体遗传过程中，“中心法则”分为三步。第一步是转录，DNA中的遗传信息要通过RNA聚合酶（注：在细胞内与基因DNA的遗传信息转录为RNA有关，也称为转录酶）的作用转变成“前信使RNA”。第二步是剪接，“前信使RNA”通过剪接体去掉一些结构后，变成成熟的信使RNA。第三步，翻译，通过碱基配对等过程，成熟的信使RNA通过核糖体合成蛋白质，行使生命的各种功能。

在第二步中，在完成转录步骤而形成的“前信使RNA”新链条上，有一些无法遗传的“废料”需要进行剪裁，这把特殊的剪刀就是“剪接体”。初步形成的新链条被“剪接体”剪裁后，一条载有满满遗传信息的链条新鲜出炉。

值得一提的是，在施一公教授获得剪接体的三维结构之前，另外两位科学家已经通过发现“中心法则”中其他步骤中的两种关键物质，分别获得了2006年和2009年的诺贝尔化学奖。

业界的普遍观点是，对于上述三种关键物质中难度最大、结构最复杂的“剪接体”结构的解析将意味着揭开了“中心法则”最后的谜底。

从原理上看，剪接体“剪裁”最初的新链条时，剪裁什么位置、如何“下刀”决定了哪些部分留下、哪些部分扔掉，一旦出了差错，便会发生与遗传有关的问题。科学家就此推测，遗传病的发生应该和剪接体的剪接过程有关。

而这背后，已经有大量研究表明，70%到80%的“剪裁”改变了蛋白质产物，比如对具有功能的结构进行了增加和删减。剪接调控着机体的不同发育阶段、不同环境的生理需要。如果改变了正常的“剪裁”形式就会导致发育异常与疾病。例如，地中海贫血症、视网膜色素变性、人类强直性肌营养不良、额颞骨痴呆症和一些癌症都与剪裁的失误有关。

而施一公带领团队不断提高冷冻电镜（注：冷冻电子显微镜的简称，用于扫描电子显微镜的超低温冷冻制样及传输技术（Cryo-SEM），可实现直接观察液体、半液体及对电子束敏感的样品，如生物、高分子材料等）的观测技术，在2015年终于把精度提高到了0.36纳米，解析的对象是真正的剪接体，终于看到了剪接体的整个活动过程。8月21日凌晨，清华大学施一公研究团队在顶级国际期刊《科学》同时在线发表了两篇背靠背研究论文——“3.6埃的酵母剪接体结构”和“信使RNA前体剪接的结构基础”。这两项成果被学界称为达到“诺贝尔奖级别”，将为未来揭示与RNA剪接相关的疾病机理提供基础性指导。

图2  施一公在实验室指导学生

施一公在接受《科学》杂志采访时透露：“我们的工作揭示了基因剪接的结构基础，可以把大部分生化数据连在一起，能够很好地解释过去的数据，也可以预测将来的实验结果，但未来还要继续推进这一项基础研究工作，得到一系列的结构之后才能把中心法则的基因剪接全过程描述清楚。”

美国麻省理工学院生物系教授、因发现RNA 剪接而获得 1993年诺贝尔生理学与医学奖的菲利普·夏普（Phillip Allen Sharp，1944－）也在第一时间向施一公研究组表示了祝贺：“我之前不确定是否真的能‘看到’在活性状态下的剪接体结构，因为构成它的蛋白和RNA 是如此多样复杂。在这两篇文章中，我们看到了冷冻电镜的技术、攻克难题的决心以及创造性的想法，这三点对成功缺一不可。”

但施一公并未就此止步，再次于2020年就剪接体的机理与结构研究在《科学》上发表长篇论文。该文首次展示了剪接体状态转变过程中的“动力驱动”蛋白——ATP水解酶/解旋酶Prp2及其激活因子Spp2催化其重塑的结构基础，并结合大量生化实验，阐明了Prp2在前体信使RNA上单向移动的分子机理，回答了Spp2如何通过将Prp2锚定在剪接体上辅助其发挥重塑剪接体的功能等一系列重要科学问题。

其实，早在10多年前，施一公就曾想开展剪接体结构的研究。“回国后，实验室刚建⽴起来，想找一些可以很快出成果的课题让学⽣们做，帮助他们树立科研信心。”施一公坦言。2009年，他的课题组开始正式进入剪接体研究的核心领域。

施一公的研究团队每一个人都有着极其强烈的危机感和使命感：一旦让别的团队抢先发表论文，他们之前所做的努力就会化为泡影。冲，惟有一个劲的向前冲，才有胜利的希望和可能。就在攻坚的最后阶段，施一公带领3个学⽣每天玩命写论文。那段时间，他们每天写论⽂到凌晨，有时甚至到凌晨5点。睡2个小时⼜起来伏案。即使送孩⼦回河南⽼家，⽕车要4个⼩时的车程，施一公一分钟都舍不得浪费，4个小时完全泡在论文的世界里。某天凌晨3点，他忽然尾椎抽筋，一动不能动，这样的突发状况吓坏了3位学⽣。休息了一会，然后在办公楼⾥快⾛了好⼏圈，终于渐渐恢复。

当有记者问他“为什么这么玩命”时，他说了这么一句：“如果不这样，对不起回国后注视我的眼睛。”黑夜给了我黑色的眼睛，我却用它寻找光明。我想，施一公不仅是出于朴素的爱国情怀，更是要用黑色的眼睛搜寻科学前沿的光。

图3  施一公在实验室