2023年5月，根特大学医院医学遗传学中心的Elke Bogaert等人在American Journal of Human Genetics杂志上发表了题为“SRSF1 haploinsufficiency is responsible for a syndromic developmental disorder associated with intellectual disability”的研究论文。该研究发现了17例携带SRSF1杂合生殖细胞系变异的神经发育障碍(NDD)患者，均表现为发育迟缓和智力障碍、肌张力低下、神经行为异常，并伴有不同程度的骨骼(66.7%)和心脏(46%)异常。

研究背景

神经发育障碍(NDDs)的特征是认知功能异常，可能会影响行为、学习、思考、推理、记忆、解决问题、决策和注意力。NDDs是由包括环境因素和遗传因素在内的多种原因引起的一组异质性疾病，其中遗传原因特别是新发突变，可能占NDDs患者的80%以上。

SRSF1 (MIM: 600812)位于17q22区域，编码一种多功能蛋白，参与基因组稳定性的维持、转录调控、mRNA的出核、mRNA的稳定性和质量控制、无义介导的mRNA衰变(nonsense-mediated mRNA decay, NMD)以及翻译等过程。然而，SRSF1最为人所知的是其在组成性和选择性前mRNA剪接中的作用，发挥其增强剪接，促进外显子跳跃事件的功能。在小鼠中，SRSF1的完全缺失是胚胎致死的，这凸显了SRSF1在发育过程中的重要作用。另外，已报道SRSF1水平的失调与多种疾病相关，例如包括肺、结肠、胰腺和乳腺肿瘤在内的多种人类肿瘤，血液系统恶性肿瘤等。然而，迄今为止，尚未有报道发现SRSF1致病性生殖细胞系变异。

研究结果

研究人员在16个不相关家系中发现了17例携带SRSF1杂合生殖细胞系变异的神经发育障碍(NDD)患者(10名女性和7名男性)，其中大多数为新发变异，包括3个移码变异、3个无义变异、7个错义变异和包含SRSF1的17q22区域内的2个微缺失（图1）。所有患儿均表现为发育迟缓和智力障碍、肌张力低下、神经行为异常，并伴有不同程度的骨骼(66.7%)和心脏(46%)异常。通过生信分析和体内功能研究，表明SRSF1突变单倍剂量不足是SRSF1相关NDD最常见的致病机制。

图1.SRSF1变异引起与智力缺陷相关的综合征性发育障碍

为了研究SRSF1突变体的功能后果，研究人员首先在果蝇中开发了体内剪接试验。结果发现，所有突变体均为功能缺失突变，并且7个错义变异体中的5个都显示出强烈的剪接活性降低，这些致病性突变与SRSF1介导的NDD的潜在遗传机制的单倍剂量不足相一致（图2）。其次，DNA甲基化的破坏是遗传性神经发育障碍患者遗传缺陷的一种典型表征。研究人员对SRSF1中临床意义不明的变异（VUS）p.Asp44Asn和p.His183Arg（果蝇中具有正常剪接活性）进行分析，发现两个突变均未表现出与SRSF1标记相同的异常DNA甲基化模式，说明了生信分析获得了与果蝇体内实验相一致的结果。最后，通过进一步的功能相关性分析，发现SRSF1差异甲基化位置（DMP）与多种EpiSign疾病的DMP产生重叠，可能表明这些疾病之间具有共同的潜在生物过程，并可能为这些疾病的分子途径提供新的见解。

图2. 临床SRSF1突变所对应的果蝇模型的眼睛和神经剪接结果

结论

总之，该研究报告了来自16个不相关家系的17例携带SRSF1杂合变异的患者，并发现该变异导致了一种综合征型发育障碍，其特征是学习障碍伴轻度至重度智力障碍，并且在不同程度上伴有骨骼畸形、心脏或泌尿生殖系统畸形。未来仍需进一步的功能研究来充分了解SRSF1相关神经发育障碍（NDD）的致病机制。

参考文献：Elke Bogaert, Aurore Garde, Thierry Gautier, et al. SRSF1 haploinsufficiency is responsible for a syndromic developmental disorder associated with intellectual disability. Am J Hum Genet. 2023 May 4;110(5):790-808.

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撰文：候美琪

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队