2023年5月，美国加州大学旧金山分校神经内科记忆与衰老中心的Peter A Ljubenkov等人在Nature Medicine上发表了“Silencing tau to treat early Alzheimer's disease”一文。该研究发现，使用反义寡核苷酸（ASO）靶向MAPT pre-mRNA（编码tau蛋白），促使MAPTmRNA降解，抑制其翻译成tau蛋白，治疗50周后可使实验组阿尔兹海默症患者脑脊液中tau蛋白的测量值平均减少24%。这对神经退行性疾病领域的治疗开发提供了新的证据和支持。

​研究背景   

阿尔兹海默症（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失认、执行功能障碍以及行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。Tau蛋白是一种多功能蛋白质，在神经元中与细胞骨架结合，调节突触运输并与多种信号通路相关。在AD中，tau蛋白经历广泛的翻译后修饰并最终形成聚集体，包括tau阳性神经突和神经原纤维。与在AD临床病程早期达到平台期的新皮质Aβ淀粉样蛋白沉积物相比，tau多聚体的分布与临床症状和神经变性更密切相关。目前小分子药物或单克隆抗体靶向tau蛋白的方式并不成功。这促使研究人员探索使用反义寡核苷酸以减少蛋白质合成作为替代方法。

研究结果

在Mummery等人的研究中，46名轻度AD患者以双盲方式按比例被随机分配，不同组的患者分别注射不同剂量的MAPT反义寡核苷酸MAPT_RX。令人兴奋的一个发现是脑脊液（CSF）中tau的测量值剂量依赖性降低，在较高剂量的队伍中，治疗50周后tau的测量值平均减少24%（图1）。这种程度的tau敲低能否产生临床效果，甚至改变tau多聚体的累积还有待观察。  

图1  AD tau正电子发射断层扫描成像

结论

总体而言，Mummery等人的报告为未来MAPT_RX治疗试验提供了强有力的证据，靶向tau的ASO也可能在更大的tau病谱中发挥作用。此外，未来靶向tau的ASO试验的结果可能会指导改变tau表达的新策略的开发，例如小干扰RNA或基因治疗干预。因此，MAPT_RX可能对神经退行性疾病领域的治疗开发具有广泛而持久的影响。

参考文献：Ljubenkov PA, Rabinovici GD. Silencing tau to treat early Alzheimer's disease. Nat Med. 2023 May 17. doi: 10.1038/s41591-023-02357-w. Epub ahead of print. PMID: 37198457.

欢迎关注微信公众号

遗传咨询、基因检测和科研合作请联系QQ：710334290

撰文：刘慧慧

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队