2023年1月，美国贝勒医学院等机构的科学家们在The American Journal of Human Genetics上发表了题为“Rare EIF4A2 variants are associated with a neurodevelopmental disorder characterized by intellectual disability, hypotonia, and epilepsy”的文章，该研究发现EIF4A2单等位基因和双等位基因变异都会导致综合征性神经发育障碍，其特征是发育迟缓，癫痫，肌张力低下，认知障碍，胃肠道蠕动障碍，呼吸系统并发症和视力障碍。

研究背景

神经发育障碍（NDD）包括自闭症、癫痫和智力障碍（ID），仅ID的全球患病率就高达1%-3%。NDD的特征是大脑发育成熟障碍，导致认知和适应行为受损。越来越多的证据表明大多数NDD是遗传病，并且每年都有越来越多的疾病相关基因被鉴定出来。DDX3X、DDX6、DHX30、DDX54、DHX34和DHX16新发变异与ID综合征有关，仅DDX3X中的致病变异就占女性ID的1%-3%。EIF4A2基因编码真核起始因子，一种泛表达的死亡盒蛋白，参与组成eIF4F复合物，与mRNA的5'帽结合以促进蛋白质翻译启动。EIF4A2是蛋白质翻译、识别mRNA的5'帽以及mRNA与核糖体结合的重要调节剂。与死亡盒蛋白DDX6类似，EIF4A2通过与CCR4-NOT复合物的相互作用来改变聚腺苷酸化，该过程对神经发育过程十分重要。

研究结果

本研究报告了来自14个家庭的15名患者，患者表现出整体发育迟缓，智力障碍，肌张力低下，癫痫和脑结构异常，均携带EIF4A2基因的新发单等位基因或遗传性双等位基因变异（图1）。神经变性主要见于具有双等位基因变异的患者。在这15个患者中，10个患者具有EIF4A2的新发错义突变，2个具有新发移码突变，1个具有双等位基因单氨基酸缺失，2个具有复合杂合移码突变。

图1. EIF4A2变异患者的神经解剖MRI结果

EIF4A2的果蝇同系物是eIF4A，是decapentaplegic（dpp）信号传导的负调节因子，可调节胚胎发育，眼睛和翅膀形态发生以及干细胞分化。为了确定EIF4A2突变在体内的致病性，研究人员制备了果蝇单等位基因突变模型，并确定了突变特异性的行为和发育缺陷（图2）。通过回补人EIF4A2野生型（WT）cDNA可完全拯救由eIF4A缺失（LOF）导致的果蝇蛹致死表型。

图2. EIF4A2突变导致果蝇行为和解剖结构缺陷

         结论

总之，该研究表明EIF4A2突变通过LOF和功能获得（GOF）机制引起NDD综合征。更大的样本量和对神经发育的纵向监测将有助于确定受影响的蛋白质结构域与遗传模式（隐性或显性）之间的基因型-表型相关性。

参考文献：Paul MS, Duncan AR, Genetti CA, et al. Rare EIF4A2 variants are associated with a neurodevelopmental disorder characterized by intellectual disability, hypotonia, and epilepsy. Am J Hum Genet. 2023;110(1):120-145.

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撰文：刘振兴

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队