2022年10月，凯斯西储大学等机构的科学家们在国际著名期刊Cell上发表了题为“X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women”的文章，该研究发现相比男性，女性大脑中x-连锁的泛素特异性蛋白酶11（USP11，ubiquitin-specific peptidase 11）表达水平更高，这或许导致了tau蛋白在大脑中的积累水平更高。

研究背景

女性患阿尔茨海默病（AD）的机率是男性的1.7倍，但这种易感性增加的潜在机制尚未可知。目前，已有大量研究阐述了tau蛋白在神经细胞中异常聚合是造成阿尔兹海默病的重要原因。Tau蛋白是微管相关蛋白，形成不溶性细丝，对调节和维持神经元的正常结构和功能具有重要作用。Tau蛋白聚集和清除受各种翻译后修饰调控，包括磷酸化、甲基化、乙酰化和泛素化。在患有阿尔茨海默病和相关的tau蛋白病的大脑中，tau蛋白无法正常清除并异常聚集为成对的螺旋细丝并积累为神经原纤维缠结。

研究结果

研究人员对1500多名AD患者的死后脑组织进行的一项研究表明，与男性相比，女性的tau蛋白沉积明显更高。人类基因组编码约100个DUB（去泛素化酶），其中约50%是泛素特异性蛋白酶（USP）且超过20种在CNS（中枢神经系统）中表达。为了研究它们在调节tau蛋白中的作用，研究人员对22个CNS中的DUB进行了功能性小干扰RNA（siRNA）筛选，并确定了tau蛋白的两个正调节因子：USP13和USP11（图1）。其中，USP11位于X染色体上，与女性有关。因此，研究人员假设在女性大脑中，USP11的蛋白表达量高于男性，导致女性比男性有更多的异常tau蛋白沉积，从而增大了女性得阿兹海默病的风险。

图1 USP siRNA筛选将USP11和USP13识别为tau蛋白的两个正调节因子

研究人员分析了控制泛素化的酶系统，研究表明女性大脑中USP11表达水平高于男性（图2）。此外，在女性中USP11水平与tau蛋白病理呈显著正相关，而在男性中则不是。类似的结果在小鼠模型中也被证明。

图2 USP11与女性tau蛋白病的强相关性以及正常女性中USP11表达较高         

在tau^P301S小鼠模型中，研究人员敲除usp11基因时发现，与雄性相比，usp11的敲除优先保护雌鼠免受乙酰化tau蛋白积累和认知障碍的影响（图3）。

图3 usp11的缺失可减轻雌性tau^P301S小鼠的Ac-tau积累、tau病理和胶质增生

结论

总体而言，研究人员对USP11作为一种DUB对人类和小鼠的tau蛋白病具有强烈的女性偏好性，为女性在临床前阶段更容易发生tau蛋白病提供了新的机制基础。此外，USP11是一种酶，而酶传统上可以通过药理来抑制，研究人员希望开发一种抑制USP11的药物，以降低女性患阿尔茨海默病的风险。

参考文献：Yan Y, Wang X, Chaput D, et al. X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women. Cell. 2022;185(21):3913-3930.

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撰文：邹婷婷

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队