2023年2月15日，美国哈佛医学院神经生物学系Michael E. Greenberg等人在Nature杂志上发表了题为“A NPAS4–NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair”的研究论文，该研究发现了一种大脑神经元中独有的全新的DNA损伤修复机制，即NPAS4-NuA4复合物将突触活性与DNA修复偶联。

神经元活动启动的信号级联会控制不同的大脑功能，例如树突和突触生长、招募抑制性神经传递等。然而神经元活动也会威胁到有丝分裂后的神经元的基因组完整性，例如，神经元活性升高时，代谢需求也会升高，因此可能会增加对基因组活性转录区域的氧化损伤。活性升高使得转录上调，进而对基因组稳定性构成了进一步的威胁，因为它与在调控元件(如刺激诱导基因的启动子)上诱导DNA双链断裂(dsb)有关。尽管在各种细胞类型中都能观察到转录与DNA断裂的相关性，但这一过程对神经元提出了具体的挑战，因为神经元是一种长寿细胞不能使用依赖复制的DNA修复途径，并且具有有限的再生机制来替换受损细胞。累积的DNA损伤神经元基因组是神经退行性疾病和机体衰老的主要特征，因此了解神经元用于预防和修复损伤的策略可能会直接转化为人类长寿和衰老的治疗方法。到目前为止，还没有发现神经元特异性修复机制可以在神经元活性增强时减轻基因组不稳定的风险。

研究结果

在本研究中，研究学者发现了与大多数活性诱导转录因子不同的NPAS4，它广泛表达并被各种刺激诱导，在膜去极化诱导的钙信号传导中选择性地表达在神经元中。然后以NPAS4为研究核心，确定了神经元特异性的形式以活动依赖的方式与NPAS4在大脑多个区域组装成NuA4复合体，即NPAS4-NuA4。接下来，科研学者研究了NPAS4-NuA4复合物在大脑中的功能，实验表明，NPAS4-NuA4复合物在激活的神经元中组装，以协调基因转录，并动态重组大脑中受刺激的神经元电路(图1)。NuA4在DSB修复中的保守功能促使作者接下来研究NPAS4通过整合到NuA4复合物可能在神经元DNA损伤控制中起着以前未被认识到的作用，实验发现，NPAS4-NuA4位点可诱导DNA断裂。接下来，作者关注到那些与NPAS4-NuA4结合的元素，是否也会进行修复，来自多个独立实验的结果表明，NPAS4-NuA4结合位点是激活神经元中DNA损伤和修复的热点。考虑到NPAS4-NuA4靶向损伤位点，接下来作者思考NPAS4 NuA4是否通过向基因组招募额外的DSB修复机制来刺激这些位点的修复，实验证明，NPAS4-NuA4的破坏使DSB的修复受损。

神经元的一个显著特征是它们的有丝分裂后的寿命长，这为未解决的DNA断裂和突变的积累提供了充足的时间。实验结果进一步证实了NPAS4-NuA4是针对脆弱位点的，并提出了NPAS4-NuA4复合物可能需要作为这些反复破坏位点的额外保护层。前面实验结果证实了NPAS4-NuA4功能的破坏导致活性依赖基因表达的失调，活性调节启动子和增强子上DNA断裂的增加，保护性修复机制的定位受损和锥体神经元体细胞抑制的缺陷，因此推断，随着动物年龄的增长，NPAS4-NuA4复合物的破坏最终会产生广泛的、长期的后果，也就是说NPAS4-NuA4中断会降低寿命（图2）。

结论

总之，本研究通过研究神经元特异性的活性依赖转录调控，发现了神经元活性与DNA修复之间的生化偶联，通过一种以前未知的形式的NuA4染色质重塑DNA修复复合体，该复合体组装在神经元特异性转录因子NPAS4周围，组成NPAS4-NuA4复合体，该复合体将神经元活动直接与基因组保存偶联，其破坏可能导致发育障碍、神经退行性变和衰老。

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撰文：王桂华

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队