人用及兽用狂犬病疫苗(1)

前记: 

目前国际上关于狂犬病研究最权威最全面的大型学术专著是《狂犬病：科学基础和管控（RABIES: SCIENTIFIC BASIS OF THE DISEASE AND ITS MANAGEMENT）》，简称《狂犬病(RABIES)》。该书最新版（第４版）已于2020年5月面世。

该书共有22章，其中第14章是《Human and animal vaccines(人用及兽用疫苗）》。现将此章的内容全文翻译成中文供参考。

第14章 人用及兽用疫苗(1)

Human and animal vaccines

作者：Thirumeni Nagarajan^a , Hildegund C.J. Ertl^b

a. 　R&D center, Vaccines Division, Biological E Limited, Hyderabad, India

（印度海得拉巴生物制品有限公司疫苗部研发中心）

b. 　The Wistar Institute, Philadelphia, PA, United States

（美国宾夕法尼亚州费城威斯塔研究所）

1 引言（Introduction）

在全球范围内，狂犬病流行于150多个国家和地区。作为一种人畜共患病，超过20亿人生活在狂犬病地方性流行区（enzootic）（Hampson et al., 2015）。全球范围内，每年登记数百万起潜在的病毒暴露事件，导致数万人死亡，其中大多数发生在东半球（Old World）。狂犬病是传染病中病死率最高的疾病之一，全球超过98%的人类死亡归因于感染犬只的暴露（Hampson et al., 2009）。人用和兽用狂犬病疫苗在预防狂犬病中发挥着关键作用。狂犬病的控制需要有效的风险管理评估系统，该系统包括监测、可靠的分散式诊断实验室、基于当地疾病流行率的仁慈动物管理、对接受过适当暴露前预防接种（PrEP）和暴露后预防接种（PEP）及动物疫苗接种培训的专业公共卫生人员进行持续教育、加强动物与人类健康专业人员之间的跨部门沟通，并进行适当的数据报告、共享和行动。如果没有适当的风险管理系统，PEP存在被滥用的风险。历史表明，政府单纯采取采购源源不断的人用狂犬病疫苗这一单一策略，无异于一个“无法愈合的伤口（incurable wound）”，并会极大地加重最无力承担疾病预防费用的地区的经济负担（Zinsstag et al., 2009）。显然，建立并执行国家风险评估系统来评估PEP的使用是具有成本效益的，并能为狂犬病的整体预防和控制提供更有效的策略。

2 狂犬病疫苗的历史（History of rabies vaccines）

狂犬病这一病名源于梵语“rabhas”，意为“施暴（to do violence）”，至少自公元前2300年以来就被视为一种致死性疾病。过去和现在都无针对狂犬病的治愈方法，避免接触患狂犬病的动物曾是唯一的预防手段。直到1885年，路易·巴斯德（Louis Pasteur）在一个名叫约瑟夫·迈斯特（Joseph Meisner）的男孩身上开发并测试了疫苗，该男孩此前被一只疯狗咬伤。该疫苗由感染了狂犬病病毒库的兔子干脊髓组织粗制溶液组成，该病毒毒种最初来源于一头患狂犬病的牛，随后在兔子体内连续传代80次。这名接受了13针注射的男孩存活下来且未报告有后遗症，该疫苗经一些改良后被沿用，直到被化学方法灭活的狂犬病病毒疫苗所取代。最常用的灭活狂犬病疫苗是由大卫·森普尔中将（Lieutenant-Colonel Sir David Semple）于1911年在印度开发的。他使用了取自患狂犬病绵羊脑部的病毒，并用苯酚将其灭活。基于感染动物神经组织提取的狂犬病病毒的森普尔型（Semple-type）疫苗被使用了数十年。虽然这种治疗通常能预防狂犬病，但这是有代价的。疫苗制剂中对神经组织的免疫反应会导致高达1/80至1/200的接种者出现衰弱性、有时甚至是致命的神经系统疾病。为了减少这种副作用，随后的狂犬病疫苗改由神经系统尚未完全发育成熟的乳鼠或新生大鼠脑部制备。世界卫生组织（WHO）不再推荐使用神经组织来源的狂犬病疫苗，几乎所有国家都已停止使用。

鸭胚疫苗于20世纪60年代开发，源自7日龄的鸭胚。哺乳动物组织培养技术的进步使得希拉里·科普罗夫斯基（Hilary Koprowski）、斯坦利·普罗特金（Stanley Plotkin）和塔德乌什·维克托（Tadeusz Wiktor）能够开发出源自人二倍体细胞系WI-38的灭活狂犬病疫苗（Wiktor, Plotkin, & Koprowski, 1978），称为人二倍体疫苗（HDCV），该疫苗于1976年在欧洲获得许可，1980年在美国获得许可。这种及类似的疫苗，以及鸭胚或鸡胚来源的疫苗，目前在全球范围内用于狂犬病PEP和PrEP。

结合被动免疫（使用狂犬病免疫球蛋白，RIG）与主动免疫的疗法最早于1953年在伊朗一个遭受疯狼袭击的村庄进行了测试（Habel & Koprowski, 1955）。临床试验证实，在治疗严重暴露于狂犬病病毒病例时，使用RIG对于防止疫苗失败至关重要。

最初的狂犬病疫苗是在没有评估其可能效力的手段的情况下开发的。20世纪60年代，狂犬病疫苗的效力试验得以牢固确立用于临床前测试（Habel, 1966）。这些效力试验非常繁琐且结果变异性很大。它们需要大量的小鼠，目前正在进行努力，旨在用基于体外细胞培养的替代方法来取代它们，以进行批量和最终产品效力测试及随后的资格预审。

（未完待续）

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