“抗原（Antigen，Ag）是指能与T细胞的TCR及B细胞的BCR结合，促使其增殖、分化，产生抗体或致敏T淋巴细胞，并与之结合，进而发挥免疫效应的物质。抗原一般具备两个重要特性：一是免疫原性（immunogenicity），即抗原刺激机体产生免疫应答，诱生抗体或致敏淋巴细胞的能力；二是抗原性（antigenicity），即抗原与其所诱生的抗体或致敏淋巴细胞有特异性结合的能力。同时具有免疫原性和抗原性的物质称为免疫原（immunogen），又称完全抗原（complete antigen），即通常所称的抗原；仅具备抗原性而不具备免疫原性的物质，称为不完全抗原（incomplete antigen），又称半抗原（hapten）。”^[1]

一、如何理解现行抗原定义的内涵所指

上述定义将抗原限定为T细胞和B细胞的活化物，但这两种淋巴细胞应对抗原刺激的方式却不相同。

B细胞通过BCR（mIg）-V区的抗原结合腔，直接与抗原的“表位”特异性结合，启动B细胞活化、增殖，最终分化成浆细胞，由浆细胞合成分泌对应抗体分子。不管在体内还是在体外，某抗体分子均可与诱生该抗体产生的抗原表位（也包括半抗原）特异性结合，形成免疫复合物，介导清除抗原。这说明，抗原与BCR结合只能诱导B细胞活化但不能诱导B细胞清除抗原，而抗原与游离抗体结合只能导致清除抗原。这实际上是两个独立过程：一是抗原与B细胞膜BCR结合诱导B细胞活化，表现的是免疫原性；二是抗原与该B细胞的应答产物抗体特异性结合形成免疫复合物，表现的是抗原性。可见，B细胞识别接受抗原信息和介导清除抗原，是由两个不同主体分开执行的。

T细胞通过TCR-V区的抗原结合腔，与抗原提呈细胞通过MHC分子提呈的“抗原肽”特异性结合。但T细胞被抗原肽活化后，并不分泌某种能特异性结合并介导清除该抗原肽的免疫分子，而是T细胞（CTL）直接清除抗原（在此无必要讨论Th的辅助效应）。可见，T细胞识别接受抗原信息和清除抗原是由同一个主体执行的。

因此可知，现行抗原定义描述的免疫原性和抗原性，是基于B细胞及其抗体各自独立的抗原应对方式而定义的，但此定义不能准确描述活化T细胞的抗原。无怪乎有学者干脆将抗原定义剖为两个：“能使机体产生特异性免疫应答的物质称为免疫原（immunogen），因而该物质具有免疫原性（immunogenicity）。能与免疫应答产物（抗体和淋巴细胞抗原受体）相结合的物质称为抗原（Antigen），抗原分子与抗体等应答产物起反应的特性称为抗原性（antigenicity）。出于习惯，对免疫原和抗原这两个名词在使用中往往不加以区分。因为，除了半抗原，免疫原就是抗原。” ^[2]

但是，“抗原-抗体结合”表现的抗原性与“抗原-TCR结合”不能混为一谈。因为不管在体内还是在体外，T细胞膜TCR每一次识别结合了对应抗原肽，都会重复相同的活化过程，而“抗原-抗体结合”后不存在B细胞活化过程。所以，把致敏T细胞TCR与抗原特异性结合也界定为“抗原性”，从逻辑上说，与“抗原-抗体结合表现的抗原性”是矛盾的。

上述分析说明，能活化B细胞的有机物符合现行的（完全）抗原定义内涵，同时具有免疫原性和抗原性；T细胞识别的抗原肽只具有现行抗原定义的“免疫原性”，但并不存在与“抗原-抗体结合”一致的“抗原性”。所以，按照现行抗原定义，诱导T细胞活化的抗原，既不合适称为“完全抗原”，也不合适称为“半抗原”。

二、病原体模式分子是否应归类为抗原

病原相关模式分子（pathogen associated molecular pattern，PAMP）是指病原微生物特有（即被感染宿主没有）的天然有机大分子（包括多糖、蛋白质、脂类、核酸等分子），目前国内医学免疫学教科书一般把PAMP排除在现行抗原定义之外，这似乎值得商榷。

某种PAMP与免疫细胞对应模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）结合后，可以激活该免疫细胞。而该免疫细胞被激活后，可直接清除（吞噬和杀伤）携带PAMP的病原体，这与Tc细胞被抗原肽激活后产生的细胞毒效应本质上是相同的。如果激活Tc细胞的有机分子能归类为抗原，为什么PAMP就不可以呢？有学者就认为：“随着我们对固有免疫系统所表达PRR认识的不断加深，应该将抗原概念扩展为‘免疫识别受体所特异识别并结合的生物大分子配体结构’。” ^[3]

有些教科书作者特别强调：抗原与对应受体通过分子构象高度精确互补而结合，具有高度特异性。而有些PAMP与PRR的结合，分子构象互补吻合度并不高，因此这种结合是非特异性或泛特异性（pan-specific）的，因此PAMP不是抗原。但我个人认为这是一个认识误区。

抗原与抗原受体特异性结合，决定性因素是抗原受体V区具有与抗原（配体）分子构象互补的结合位点，PAMP与PRR的结合也同样如此。如巨噬细胞膜甘露糖受体，它的结合位点是凝集素结构域，可与病原菌多糖分子的末端甘露糖-岩藻糖单位（配体）分子构象互补结合；又如，甲酰肽受体（formyl peptide receptors，FPR）的结合位点是位于第163位精氨酸（Arg¹⁶³）残基区域的结构，它只与N-甲酰甲硫氨酸（N-Formylmethionine，fMet）残基分子构象互补结合，这些都是特异性结合。实际上，受体的结合结构域与配体，只要分子构象有一定的互补性（或称之为“适配性”），就可以选择性结合，即具备所谓“特异性”。分子构象互补性的精确程度，只是影响亲和力强弱的一个重要因素，不能作为判定是否抗原的依据。例如BCR、TCR与抗原的结合，都是分子构象精确互补结合，但BCR与抗原表位结合的亲和力就大大强于TCR与抗原肽结合的亲和力，那是否应该判定TCR结合的“肽”不是抗原呢？

也有作者说，PAMP广泛分布在许多不同的微生物细胞壁上，所以PRR与PAMP的结合不具备特异性。那我们来考察一下沙门菌属的细菌。沙门菌细胞壁上的脂多糖（LPS）末端特异性多糖单位（O抗原），可激活B细胞使之产生特异性IgM抗体。一种沙门菌细胞壁常常存在几种O抗原，因此不同种沙门菌的细胞壁就有可能存在相同O抗原，如沙门菌A、B、D、E、G、H等群中，有多种沙门菌细胞壁都有O1抗原^[4]。那么，能识别结合O1抗原的IgM，就可以识别结合多种不同种沙门菌（甚至包括肠杆菌科的其它细菌）。IgM与LPS（O抗原）的结合，与PRR结合PAMP不也类同吗：受体（IgM）同样有结合结构域（V区），配体同样为二聚糖或三聚糖（LPS末端特异多糖的重复单位）。实际上，LPS可以与对应IgM结合，因而可归类为抗原；LPS也可以与对应PRR（TLR4）结合，因而也可归类为PAMP；LPS还可以与B细胞丝裂原受体结合，因而又可以归类为丝裂原。

所以，抗原（表位）与BCR或TCR结合、PAMP与PRR结合的特异性，取决于能使配体与受体达成结合的分子构象适配性（或称之为“互补性”），而不取决于抗原（表位）或PAMP分布在哪里、分布是否广泛。因此，没有令人信服的理由将PAMP排斥在“抗原”定义之外。

三、抗原应该如何定义

通过上述分析可知：现行抗原定义只适于表述B细胞BCR识别的抗原（表位），它不完全适于表述T细胞TCR识别的抗原和固有免疫细胞PRR识别的PAMP。

对现行抗原定义，早就有学者提出异议，也有学者建议改名^[5]，各家都有一定道理。但 “抗原”这一名称使用至今，一旦改名会带来不适应和不必要的麻烦，而完善抗原定义内涵才是可取之道。

那么，抗原应该如何定义，其内涵才能更好地释义抗原呢？

进入外周免疫器官的成熟免疫细胞一般处于静止状态，要发挥其免疫效应，必须被激活。大致归纳一下，免疫细胞激活物可分为两大类：

第一类，如BCR识别的大分子抗原“表位”、BCR识别的“半抗原”（可看作是交联于有机大分子表面的一个“表位”）、TCR识别的“抗原肽”（可看作是非共价连接于MHC分子表面的一个“表位”）、固有免疫细胞识别的“PAMP”。它们不但可激活对应免疫细胞使之活化分裂增殖，而且免疫细胞活化后，发挥的是直接针对该激活物的免疫排异效应。

第二类，如丝裂原、超抗原、抗CD3-单克隆抗体等，也可激活对应免疫细胞使之活化分裂增殖，但免疫细胞活化后，并无直接针对该激活物的免疫排异效应。

免疫应答（immune response）是机体免疫细胞受抗原刺激后产生的，“是识别‘自己’与‘非己’，从而清除‘非己’的抗原性物质，保护机体免受异己抗原的侵袭^[6]。这说明，由“激活物”激活免疫细胞产生的免疫应答、其结局是产生指向“激活物自身”的排异效应。既然免疫应答的激活物被命名为“抗原”，那么抗原定义的内涵就应该对应于免疫应答定义。这就指出，抗原与非抗原最根本的不同点应该是：抗原既是免疫细胞受体识别的“活化配体”、又是免疫细胞受体识别的“排异靶标”！很显然，前述第一类免疫细胞激活物应该归类为抗原，而第二类为非抗原，因为它们仅只是免疫细胞受体识别的活化配体。

所以，决定一种有机物是否为抗原，唯一标准就是：它是否携带了能被免疫细胞受体识别的活化配体和排异靶标，而且活化配体与排异靶标实为一体。这种既是活化配体又是排异靶标的合一结构就是“抗原决定基”。（建议沿用“抗原决定基”名称，比“表位”意义更明确。）

因此，抗原或许可以定义如下： 

抗原（Antigen）是一类具有被免疫细胞受体识别的“活化配位和排异靶位”合一的抗原决定基的有机物。 

这一抗原定义内涵非常清晰明确：只要分子表面（在表面才能被受体结合）连接有“抗原决定基（活化配位和排异靶位合一结构）”的有机物都是抗原。而抗原决定基与大分子的连接，不限于天然共价连接，也包括配位的非共价连接和化学交联。所以，这一概念内涵，不但能准确表述B细胞识别的天然抗原（表位）和固有免疫细胞识别的天然PAMP，也能准确表述MHC提呈的抗原肽（配位非共价结合）以及半抗原（凡自然交联或人为化学交联了半抗原的大分子就成了抗原），甚至可以准确表述以金属离子为表位的抗原，不会产生歧义。这样也就无需再界定免疫原性与抗原性、完全抗原与半抗原、表位与抗原肽、特异性免疫与非特异性免疫等概念了。而且，也不会把丝裂原、超抗原与抗原混为一谈了。

   2012年11月3日

 

参考文献

[1] 陈慰峰主编《医学免疫学》，人民卫生出版社，第4版，第25页；

[2] 周光炎主编《免疫学原理》，上海科学技术出版社，2007年第1版，第7页；

[3] 高晓明主编《医学免疫学》，高等教育出版社，2011年第2版，第29页；

[4] 俞树荣主编《微生物学和微生物学检验》，人民卫生出版社，1997年第2版，第176页；

[5] 龚非力主编《医学免疫学（研究生教学用书）》，科学出版社，2009年第3版，第149-151页；

[6] 龚非力主编《医学免疫学（研究生教学用书）》，科学出版社，2009年第3版，第158页。

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