科学网博主郭雷介绍了微针给药系统，得到精选，有了较多的读者。我看到有人在跟帖中讨论，我自己也有参与并且得到郭老师回应，感到就跟帖中的问题写一个update可能更有效。题目中的“升级版”是百度给出的“update”的中文翻译，感觉不太合适，却没有其他对应的字，先凑合着吧。

       http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=419648&do=blog&id=886244

      微针虽然发明较早，在给药领域研究活跃起来是大约始于16年前，其最大的驱动力在于将必须注射给药的药物的非注射化，而首选的确是胰岛素。对胰岛素实施微针透皮给药面临着一系列挑战，其给药频率高（一天2-3次），剂量大（接近1毫克），必须精准，既需要快速释放（控制饭后血糖）也需要缓慢释放（控制空腹血糖）。

      在这些挑战面前，作为第一代的实心微针首先败下阵来，其poke—patch方式低效而难以精准（实际上比中医的梅花针没有太多优势）；涂层则满足不了剂量，剂量也不易控制。

      第二代空心微针问世初期，强度、成本、胰岛素药库及推注机制的设置均是问题，后来3M公司开发了相对坚韧的聚合物微针、成本比金属CVD制备和为加工制备有所下降，同时开发了复杂而讲究（sophisticated）的推注装置，可实现胰岛素溶液的表皮微注射。但是，其不方便之处在于注射时间长达数分钟，须手持复杂的装置贴在皮肤上。

      第三代可溶性微针由可溶性聚合物构成，干燥时坚硬，贴附于皮肤后，针尖吸收真皮层体液溶解释药。处于干燥状态的胰岛素不易降解，不需冷藏及复杂的推注装置，携带方便。可溶性微针的问题在于：1）针尖物质溶解后沉积于皮层，不适于胰岛素这样须频繁给药的应用，而频繁给药恰恰是非注射给药的价值所在；2）溶解使得针体物质全部进入真皮层，全程无菌生产成为必须，成本上升抵消了实用性。

      至此，美国药剂学领域的主流观点已认为微针用于胰岛素的透皮给药没有可行性。胰岛素碰壁的同时，人们发现皮层有着丰富的免疫细胞，微针用于疫苗给药有着独到的优势。微针疫苗迅速成为新的研究热点。微针用于疫苗的意义主要不在于非注射，而在于向皮层输送疫苗。

      当微针的研究者转向不需频繁给药的疫苗微针时，英国Belfa皇后大学的研究团队和中国上海交通大学的研究团队几乎同时发明了第四代微针——相转化微针；英国团队的专利优先权早于中国团队9天。为了使针尖不溶解，Belfa皇后大学团队对水溶性聚合物进行了化学交联处理。为避免化学反应伤及胰岛素，胰岛素被置于交联处理后的微针点阵的背面，使得其扩散路径大为延长，胰岛素的生物利用度降到几乎同口服差不多的程度。晚了9天的上海交通大学团队采用了冷冻-解冻的微晶交联的方式阻止微针溶解，胰岛素可以安全地载于针尖而不变性，同时直接与真皮层体液的接触针尖载药保证了透皮释药的效率（为英国同行的数十至上百倍）。相转化微针的另一优势是：由于病毒和细菌颗粒远远大于交联后的微针基质的网眼，生产可不必全程百级无菌，只需对终点产品做表面无菌熏蒸。不过，简化生产工艺仍然需要工业化设计。

       郭雷文章的跟贴讨论中有人提到PLGA或PLA等可降解微针。逻辑上，我看不出任何实用价值。室温下保持玻璃态的这类聚合物分子量不会太小，其开始降解的时间至少数日，完成降解释药需数周。即便降解酸性能够克服，长达数日的贴附也是不现实的。

      在化学小分子新药难产，生物大分子新药日增的时代（目前上市蛋白药已达150多个），蛋白药物的长效缓释给药及非注射给药有着极大的市场需求，有着改变蛋白药用药方式的影响力。然而，两者均是学术研究的冷门，也均无成功的产品上市。因为发表文章不容易，学术界对于研究历史较长而没有突破的领域一般都缺少兴趣。对于微针来说，其本身及微针制作工具的制作难度较大，与生物医药的文章相关较小，影响了人们关注并参与研究的兴趣。

      已经写长了，不再总结。