近日来，糖尿病治疗的口服多肽药物临床三期试验达到预期的消息刷爆国内制药界，在生物药越来越多的今天，第一个口服多肽药即将上市满足了人们渴望已久的期待。由于我本人的研究与糖尿病药物和生物药给药方式相关，一些朋友向我转发了这条消息，希望听到评论。我快速浏览了一下网上反应，发现已有简要的评述出现，于是决定写一篇更多涉及化学机制，特别是涉及口服吸收相关的结构特点的介绍。

索马鲁肽有30多个氨基酸，其在结构上的主要特点包括对DPP-4水解酶催化位点的氨基酸进行了替换（Aib⁸），在氨基酸Lys²⁶上通过spacer接枝了十八碳链烷基二酸，以结合白蛋白，延缓肾脏清除。从结构上看，这个十八碳链酸应该与口服吸收相关，不过网上快速查到的文章尚未提及。

上世纪90年代至本世纪初，小分子量蛋白和多肽药物口服制剂领域活跃着两家美国公司，Emisphere和Nobex，分别采用两项代表性技术。前者开发了一类带有羧基的脂溶性分子，叫作“delivery molecules”，实际上也是一种作用于小肠壁的吸收促进剂，混合于蛋白多肽药物；这一技术正是口服索马鲁肽采用的方法。后者是将脂溶性长链共价键接枝于被递送的蛋白或多肽药物，以促进吸收。

Nobex的技术于本世纪初被葛兰素看中，投资2.33亿美元用以开发口服胰岛素；一年多后实验失败，Nobex大幅掉价，被一家印度公司收购，逐步销声匿迹。Emisphere也与一些诺和诺德、诺华等大型药企合作，开发过口服胰岛素、口服降钙素等产品，均以失败告终——三期临床试验没有统计意义的口服药效。但是，Emisphere的运营团队总能融到资金，让公司在20多年中屡败屡战，直到今天，口服索马鲁肽终于见到曙光。

Emisphere的delivery molecules屡战屡败的原因在于两个相关的技术挑战：1）吸收促进剂一般无差别地提高小肠壁的通透性，存在着相当的安全隐患；2）Emisphere在做胰岛素口服时，delivery molecule和胰岛素的络合稳定常数在10^-3量级，过低，不具有对于药物的选择性通透。针对药监部门对于吸收促进剂的质疑，Emisphere的技术团队虽然不得不承认其delivery molecules就是早已知晓的吸收促进剂，但是强调该类分子的吸收促进作用是短暂的，瞬时的，小肠壁被打开的通透性会很快关闭，只要在服药的时间段不吃其他东西，还是安全的。正是因为这一原因，口服索马鲁肽服用前后须分别空腹6小时和半小时。

我从分子式上看，Emisphere的delivery molecules技术用于索马鲁肽与用于胰岛素和降钙素的主要不同在于索马鲁肽分子本身便具有Nobex的共价接枝侧链的类似结构，而这一结构又与Emisphere的delivery molecules相似。这使得索马鲁肽不仅自身的脂溶性有所提高，与delivery molecule的络合稳定性也应更好，从而有可能提高delivery molecule促进索马鲁肽口服吸收的特异性。尽管索马鲁肽的口服吸收率（生物利用度）仅为0.5～1%，口服剂量仍然很低，是同一药物注射剂的100～200倍；这已是自1922年以来，多肽和蛋白药物口服制剂中最高的了。

对于口服索马鲁肽，人们乐观的期待还缘于将此看作一个开端，认为既然首个上市，改进的产品会接踵而来。其实，按照Emisphere的策略，进一步提高的空间极其有限。比如，有朋友提议开发更加有效、同时时间分辨率更好的吸收促进剂，以提高口服多肽药物的生物利用度和安全性。这一想法的误区在于给药的时间窗口是由服药前食物消化吸收的时间以及药物的空胃时间决定的，吸收促进剂无法改变。同时，吸收促进剂的效率是由小肠壁无差别通透的安全极限制约的，过强的吸收促进剂不宜使用。即便跳出Emisphere的混合制剂策略，开发与多肽药物的络合稳定常数更大的吸收促进剂，以提高多肽的特异性吸收；多肽的改构却有着更多的限制。

虽然口服索马鲁肽在技术上不像近日许多点赞文章这般乐观，其作为第一个口服多肽药物的治疗和商业影响均不容忽略。其适应症——二型糖尿病更是一个需要终生服药的大病种，讨厌注射同时又能够承受剂量增加百倍的经济负担的患者应不在少数。至于，必须前后分别空腹6小时和0.5小时的服药要求，对于每日一剂的药物应该不是太大的障碍。每日早晨服药自然可满足6小时空腹，不需做出额外努力；而服药后的半小时空腹（确保药物空胃，不与食物混合）时间也不算太长。

从商务上看，口服索马鲁肽对GLP-1受体激动剂的注射剂的冲击应不像点赞文章描述的那样大。首先，诺和诺德自己同时推出了索马鲁肽每周一针注射剂，说明注射剂的市场不会被颠覆。每周一针注射和每日一次口服作为诺和诺德前后推出的一对产品却会对市场上现有的GLP-1受体激动剂带来冲击，甚至诺和诺德自家的每日一针利拉鲁肽可能也在受冲击之列。依我估计，口服索马鲁肽不会限制更好的GLP-1受体激动剂，比如作用周期更长，血药浓度更平稳，副反应更轻的产品。GLP-1受体激动剂的优势之一在于其药理学智能性——只在血糖过高时发挥药效，血糖不高时没有降糖作用，确保不引起血糖过低。其主要缺点之一是噁心、腹泻、呕吐等副反应，且副反应与血药浓度相关（每周一针艾塞那肽的副反应低于其每日两针的制剂说明了这一点）。单词注射药效更长（比如每月一针）且血药浓度平稳的注射剂可最有效地发挥GLP-1受体激动剂的优点，避免缺点，与诺和诺德的两个新产品形成互补。

还需要指出的是在延长多肽药物体内作用时间时，改构延长半衰期的策略只能做到每周一针，难以更长。这是因为延长半衰期的药物的体内浓度以指数函数递减，而且阻断DPP-4酶催化水解的侧链接枝不宜过大，以避免阻碍药物对治疗靶点的结合。目前看来，更长的体内作用时间只能用长效控释实现。