丙型肝炎病毒（HCV）感染影响全球约1.7亿人。HCV是导致肝炎和肝外表现的原因。慢性感染在大约70%的病例中发展，并可发展为肝硬化或肝细胞癌。10%的HCV患者可出现肝外表现，包括混合性冷球蛋白血症（MC）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。冷球蛋白血管炎（CV）多种多样，从轻中度临床症状（腿部紫癜、乏力和关节痛）和慢性肝炎到严重症状（腿部溃疡、周围神经病变、肾小球肾炎、低度NHL到危及生命的并发症（快速进行性肾小球肾炎，胃肠道血管炎，急性高粘度）见图1。

慢性HCV感染可引起肝外表现(extrahepatic manifestations，EHM)。高达40–74%的HCV感染患者一生中至少发生过一次EHM。对于某些EHM，因果关系已经建立，而对于其他EHM，关联则要弱得多（图1-3）。

图1. HCV感染的肝外表现。左侧显示HCV相关的淋巴增生性疾病，可以是良性（冷球蛋白血管炎）或恶性（淋巴瘤）。右侧显示了HCV感染对各种器官和系统的影响。AIHA表示自身免疫性溶血性贫血、ITP免疫性血小板减少症、MACE主要不良心血管事件、MGUS单克隆丙种球蛋白病（意义未明）和RF类风湿因子。

HCV慢性感染是一种全身性疾病（图2和图3）

        图3.HCV感染的自然史合并肝和肝外表现            图2:HCV感染是一种全身性疾病

HCV的自然史以病毒的嗜肝性和嗜淋巴性为特征（图3）。嗜肝性（HCV在肝细胞中复制）可导致慢性肝炎的风险（除了基因型2菌株外，不存在暴发性肝炎的风险）以及肝硬化和肝细胞癌的风险，就像所有慢性肝炎一样。嗜淋巴性的特点是HCV病毒在B细胞内复制可导致冷球蛋白血症、冷球蛋白血症性血管炎和非霍奇金淋巴瘤。

EHMs可能是HCV感染的主要临床表现，并可决定疾病的整体预后。混合性冷球蛋白血症（mixed cryoglobulinemia，MC）是与HCV感染联系最密切的疾病。MC的定义是血液中存在冷球蛋白，冷球蛋白是在低于37℃的温度下沉淀的免疫球蛋白。总的来说，在19-55%的HCV感染者中可以发现冷球蛋白。 

许多淋巴增生性、感染性和自身免疫性疾病与混合性冷球蛋白血症有关；然而，HCV是大多数患者的病因。这种疾病的潜在机制是B淋巴细胞增殖和自身抗体的产生。混合性冷球蛋白血症可引起系统性血管炎，表现从紫癜、关节痛和虚弱到更严重的皮肤溃疡、神经系统和肾脏受累（图4）。

                           图4.HCV感染肝外表现相关的主要病理生理机制。

 HCV感染肝外表现相关的主要病理生理机制见图4：慢性抗原刺激后出现冷球蛋白血管炎，降低B淋巴细胞活化增殖阈值，诱导B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）活化和t（14）；18） 易位，导致凋亡减少。B细胞克隆（CD21−CD27+膨胀并产生抗体，针对免疫球蛋白（RF活性）的Fc部分，形成在小血管中沉淀的免疫复合物（冰球蛋白）。这些自身抗体是在免疫球蛋白基因的超体突变后产生的。CD4+辅助T细胞1型辅助T（Th1）亚群活性增强，调节性T细胞减少（有利于自身反应、冷球蛋白产生B细胞的持续性）的降低。

B细胞淋巴瘤可能是克隆增殖（CD21）引起的−CD27+，由于HCV抗原的持续刺激和病毒蛋白引起的永久性遗传损伤。癌基因信号进一步增强（如Bcl-2、il-6和B淋巴细胞刺激因子），而肿瘤抑制信号（例如microRNA-26b）则下调。其他抑癌基因发生突变，主要表现为B细胞淋巴瘤6（Bcl-6）、肿瘤蛋白p53和β-连环蛋白。B细胞克隆不太可能发生程序性细胞死亡，因为Caspase3、7和9的降低降低了它们对Fas诱导的凋亡的敏感性。

心血管疾病被认为是由于动脉壁发生的几起事件所致。内皮表面粘附分子表达增加，导致局部血管损伤。培养基中的平滑细胞会受到增殖和凋亡抑制，局部巨噬细胞产生促炎性细胞因子和自由基。这些过程导致动脉粥样硬化加速，并有促凝作用，最终可能导致重大心血管事件。糖尿病和慢性肾脏疾病，通常存在于HCV感染患者，可能在这些事件中起作用。

慢性肾脏病可能通过多种机制发展。除了动脉粥样硬化和胰岛素抵抗引起的慢性炎症外，HCV还表现出直接的细胞病变作用，内皮和系膜炎症，足细胞和肾小管损伤。肾小球可能是可冷冻沉淀的部位，典型表现为I型膜膜性肾小球肾炎。

2型糖尿病是肝和外周胰岛素抵抗的结果。在肝脏，丙型肝炎病毒通过胰岛素受体底物1抑制和受损的葡萄糖转运蛋白2（Glut2）介导的肝葡萄糖摄取，导致磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）–AKT胰岛素信号通路的减少。肝细胞还分泌可溶性内分泌介质，这些内分泌介质可促进肝外组织胰岛素抵抗。肿瘤坏死因子（TNF）、葡萄糖6-磷酸（G6P）和抵抗素的上调，以及脂肪细胞因子谱的失衡，增加了这些部位的糖生成（图4）。

冷球蛋白血症分类见图5. Ⅰ型冷球蛋白血症与B细胞增殖性疾病有关；一个I型冰球蛋白血症患者的血清中含有单克隆免疫球蛋白M（IgM），而且很少含有IgG或IgA冰球蛋白。Ⅱ型混合型球蛋白血症由单克隆IgM和多克隆IgG形成的血清免疫复合物组成，Ⅲ型混合型冷球蛋白血症包括由多克隆IgM和多克隆IgG形成的血清免疫复合物。II型和III型混合型球蛋白血症均与HCV感染、自身免疫性疾病或B细胞增殖性疾病有关。

B细胞是HCV感染的靶细胞，这是由于细胞表面CD81受体的表达，也允许肝细胞感染。HCV诱导的B细胞增殖和B细胞活化阈值的降低导致广泛的自身抗体产生。克隆B细胞产生对抗HCV IgG具有类风湿活性（自身抗体活性）的免疫球蛋白M（IgM）；这些成分相互结合并与HCV病毒结合，形成巨型免疫复合物（IC），不与红细胞转运系统结合，因此保持自由循环并饱和吞噬细胞从血液中清除IC的能力。丙型肝炎病毒感染阻断了吞噬细胞中的溶酶体酶，使吞噬后的细胞无法消化冷球蛋白（图6）。

                                  图5：基于免疫分型的冷球蛋白血症分类

                                  图6:HCV相关冷球蛋白血症血管炎的机制

许多证据表明，丙型肝炎相关混合球蛋白血症（MC）患者循环的B细胞存在严重异常；此外，在大多数情况下，正常的B细胞被以CD21低表达为特征的扩张克隆B细胞所取代。病毒根除后，这些细胞持续循环，其发生与血清冰球蛋白无关，也与血管炎反应或复发无关。可能是由于产生RF的单克隆B细胞的持续存在，在MC过程中，可以通过循环免疫复合物重新激活MC，在感染或肿瘤期间产生大量的细胞。

在肾脏中，由于系膜基质与单克隆IgM组分的亲和力，可冷沉淀的ICs沉积在肾小球中，细胞因子的产生有利于白细胞渗出和内皮损伤。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗在这个级联反应的第一步起作用，阻止B细胞增殖，从而阻止IgM的产生，这对冷球蛋白的产生和肾小球中的沉积都是至关重要的（图7）。

                                                                          Fig. 7: Mechanisms of kidney damage following HCV infection

丙型肝炎病毒（HCV）感染通过两种主要机制对肾脏产生不利影响：免疫介导的组织损伤（包括冷球蛋白血症引起的影响）和病毒对肾组织的直接影响。含有丙型肝炎病毒抗原的免疫复合物的肾沉积导致肾小球炎症，导致抗丙型肝炎病毒IgG抗体、抗内皮抗体的产生和补体的激活。这些炎症事件导致肾小球血管纤维蛋白样坏死，导致树突状细胞、自然杀伤细胞（NK）细胞、T细胞和B细胞等炎症细胞的募集，并诱导血小板聚集。外周血和肾脏中的B细胞也可能通过CD81受体的细胞表面表达成为HCV的靶点。毛细血管病变的发展使冷球蛋白进入尿腔，这有助于肾小球新月体和肾小管铸型的发展。HCV也可通过感染内皮细胞、肾小管上皮细胞和肾浸润性白细胞直接损伤肾组织。

一些可能的丙型肝炎病毒（HCV）相关疾病与某些自身免疫性疾病之间存在频繁的临床重叠；因此，鉴别诊断是非常困难的，需要仔细的临床实验室评估病人怀疑这些条件。尤其是冷球蛋白血症性血管炎、原发性干燥综合征（原发性SS）和类风湿性关节炎，无论是否伴有HCV感染，均表现出临床病理重叠；皮肤白细胞破坏性血管炎、内脏器官受累（肾小球肾炎和/或肝炎）、低血清补体C4（C4）和HCV感染通常见于冷球蛋白血症患者。典型类风湿关节炎的糜烂性对称性多发性关节炎和血清抗环瓜氨酸肽抗体（anti-CCP）在HCV相关冷球蛋白血症中不存在，通常表现为轻度、非糜烂性关节受累。血清类风湿因子（RF）在HCV阳性者和其他自身免疫性疾病中均可检测到，但对诊断的帮助不大。“惰性”B细胞瘤是冷球蛋白血管炎的一种常见的潜在疾病；然而，显性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）可并发冷球蛋白血症性血管炎。根据临床症状、典型实验室参数的突然变化（冷球蛋白消失和异常高的血清C4水平）以及病理和/或仪器检查，可以怀疑恶性B-NHL（图8）。

                             图8:HCV相关疾病和自身免疫性疾病之间的临床重叠

主要参考文献

Genes Immun. 2019 May;20(5):436-446.

Best Pract Res Clin Gastroenterol . 2012 Aug;26(4):401-12

Nat Rev Nephrol . 2019 Feb;15(2):73-86.

Nat Rev Dis Primers. 2018 Aug 2;4(1):11. doi: 10.1038/s41572-018-0009-4.

Minerva Med. 2021 Apr;112(2):175-187.

Minerva Med. 2021 Apr;112(2):215-227

.Clin Exp Rheumatol. 2021 Mar-Apr;39 Suppl 129(2):171-179.

Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):1038-1052

丙型肝炎病毒（HCV）的起源http://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1291777.html

HCV的生命周期http://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1292607.html