有一些人和动物天生能耐受低氧，但这种耐受低氧的遗传学基础一直不十分清楚，最近伦敦帝国理工学院学者研究发现，编码锌离子转运体ZIP12的基因Slc39a12突变是某些动物肺动脉对低氧反应不敏感的原因，这一研究给肺动脉高压的治疗研究提供了新的目标分子。

低氧环境下，大循环动脉一般会因为低氧扩张，但成年哺乳动物肺循环的典型改变是肺动脉收缩，长期低氧可导致肺动脉结构重构，导致慢性肺动脉高压和右心室肥大。但是少数哺乳动物和人肺循环对低氧不敏感，这一特征存在遗传学基础。最新这一研究采用杂交和比较基因组发现大鼠肺血管敏感相关基因为Slc39a12，该基因是决定低氧肺血管结构紊乱的重要调节基因，能编码锌离子转运体ZIP12。

Congenic rat lines were produced by introgression of the F344 chromosome 17 QTL segment onto the WKY genetic background by repeated backcrossing. Congenic rat strain R47A (WKY.F344-D17Got91/D17Rat51) contains 15 Mbp from the F344 donor region that maps to the distal end of the QTL on a WKY background. Three sub-congenic strains, SubA (WKY.F344-D17Got91/D17Rat47), SubB (WKY.F344-D17Rat47/D17Rat51) and SubC (WKY.F344-D17Rat131/D17Rat51), were produced containing separate fragments of the R47A donor region by backcrossing (R47A × WKY) F₁ with WKY parental rats. Three recombination events within the R47A congenic interval divided the congenic interval into three smaller and overlapping sub-congenic intervals

机体存在复杂的锌离子稳态体系维持锌离子的吸收、储存和丢失的平衡过程。已发现哺乳动物中SLC39A和SLC30A两个转运蛋白家族直接参与细胞内锌离子的稳态代谢。SLC39A家族又称ZIP家族，共有14个成员，该家族多个成员已被证明可促进细胞外或细胞器内的锌离子转运到细胞质。SLC30A家族又称ZnT家族，共有10个成员，与SLC39A家族功能相反，多个家族成员可协助锌离子从细胞质内流出到细胞外或流进到细胞器内。研究提示ZnT1、ZIP4和ZIP5参与小肠锌离子吸收过程，ZIP10和ZnT1参与肾脏锌离子再吸收过程，ZIP5、ZnT2和ZnT1参与胰腺锌离子分泌丢失过程。另有证据证明SLC39A和SLC30A两个家族的蛋白还可能参与许多疾病包括肿瘤及糖尿病的发生和发展。

Representative lung sections from WT and ZIP12^−/− rats 2 weeks after hypoxia exposure.

本研究发现，在低氧肺动脉高压敏感的大鼠、牛和人类的肺动脉组织各种细胞如内皮细胞、平滑肌细胞和间质细胞的，ZIP12表达都明显增加。在肺血管平滑肌细胞，ZIP12表达存在低氧依赖性，特异性阻断ZIP12表达能抑制低氧导致的细胞内锌离子水平升高，抑制细胞分裂。动物ZIP12基因敲除能控制常压低氧诱导动物肺动脉高压的发生。这一意外发现说明哺乳动物肺动脉血管锌转运体对血管功能和结构调节的重要性，提示这是开发肺动脉高压治疗药物的潜在靶点。

Design of specific Slc39a12 ZFN and confirmation of mutant line.

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature14620.html