学习记忆的表观遗传机制

在神经科学中，一个关键问题是经验如何被转化为持久的记忆。为了描述使经验的存储和回忆成为可能的神经生物学基础——记忆痕迹，人们创造了“印记”这一术语（1），它指的是一群神经元，这些神经元在经历某种经验后会经历持久的变化，其随后的重新激活会导致记忆提取。在多次尝试寻找大脑中的印记之后，使用精细技术进行的开创性研究显示，稀疏的神经元群体足以编码记忆（2, 3）。然而，如何从庞大、看似同质的群体中招募特定的细胞进入记忆痕迹仍然不清楚。在这一期的408页上，桑托尼等人（4）报告说，在小鼠中，组蛋白乙酰化水平调节神经元分配到印记中，证明了加入记忆痕迹的资格受到其表观遗传状态的影响。

表观遗传机制通过改变染色质而不改变底层DNA序列来调节基因表达。这些控制染色质可访问性的化学或构象变化传统上被视为相对静态和可遗传的DNA调控标记。然而，在包括神经元在内的有丝分裂后细胞中也发现了动态且可逆的表观遗传修饰。此外，这种动态的表观遗传变化可以参与学习和记忆过程。例如，由于记忆过程需要特定转录程序的激活，因此有人提出，记忆的持久性部分可能是由对神经元染色质的持久改变驱动的（5）。实际上，神经元表观遗传标记，如DNA甲基化或组蛋白翻译后修饰，在记忆维持期间是稳定的。尽管表观遗传变化在记忆过程中的具体作用仍不清楚，但先前的研究提出，这类染色质改变可能具有启动功能，以敏感化细胞以备未来活动（6）。桑托尼等人测试了记忆分配与学习前细胞表观遗传状态之间的因果关系。该研究使用小鼠的恐惧条件反射作为模型系统，专注于杏仁核神经元的染色质可塑性，这是情绪记忆的关键脑区。结果表明，外侧杏仁核的神经元在染色质状态上具有内在差异，特别是在组蛋白乙酰化方面，这调节了单个神经元被招募到记忆痕迹中的能力。通过下调或过表达组蛋白乙酰转移酶——调节组蛋白乙酰化水平的酶——的表观遗传工程实验表明，增加杏仁核神经元特定组蛋白位点的乙酰化，会导致一种准备好的染色质状态，这对于记忆分配既是充分也是必要的（见图）。

被招募到记忆痕迹中” 杏仁核的神经元在表观遗传状态上显示出内在变化。组蛋白乙酰化的增加导致了神经元兴奋性和突触重塑的增加，这使神经元准备好在学习过程中成为印记的一部分——那些“存储”记忆的神经元。

先前的研究已经显示，内在的兴奋性、突触连接性或单个转录因子可以调控单个神经元被招募到印记中（7）。桑托尼等人结合多组学测序、电生理学和体外成像技术，展示了染色质可塑性在这些机制上游发挥作用。实验揭示，由准备好的染色质状态诱导的表观遗传和转录变化主要影响编码离子通道和突触蛋白的基因表达。值得注意的是，这些基因表达的变化反映在这些神经元的功能和形态差异上，导致突触重塑和更高的兴奋性。此外，在单细胞水平上，组蛋白乙酰化水平和内在兴奋性之间存在直接相关性，这表明染色质可塑性控制着内在神经元属性的内源性波动。因此，一个神经元的表观遗传状态定义了它被招募进构成印记的稀疏神经元群体中的资格。

桑托尼等人的研究使用即时早期基因cFos的表达作为记忆痕迹的读出指标。然而，诱导不同细胞类型中cFos表达所需的确切神经元活动模式尚不清楚。这使得将研究结果与功能体内记录直接比较变得具有挑战性，后者揭示了行为期间神经网络活动模式的变化。此外，尽管cFos表达很可能由增加的神经元活动引起，但过去的研究表明，神经元反应的下调也参与恐惧记忆的获取和表达（8, 9）。另外，由于单细胞水平上的活动模式日复一日的更替，与单个细胞相比，杏仁核中的神经元群集更可靠地编码信息。这引发了一个问题：内在的染色质可塑性如何可能影响这种在行为上相关的双向和动态的神经元群体活动变化。因此，为了全面理解表观遗传启动如何有助于将经验转化为持久的记忆，重要的是要研究印记细胞——传统上由即时早期基因表达定义——与记忆获取和维护期间动态神经元群体活动之间的联系（10）。

问题仍然存在于哪些上游机制控制染色质可塑性以启动选定细胞被招募到记忆痕迹中。除了环境因素外，染色质可塑性可能受到涉及内分泌信号的内部状态的调节，例如生理需求状态（如饥饿和口渴）或生殖状态。这也意味着可能存在性别依赖的差异。例如，女性比男性更容易发展出焦虑状况，如创伤后应激障碍，这被认为是与记忆功能障碍相关联的（11）。同样，女性更容易患上神经退行性疾病，如阿尔茨海默病，其特征是记忆缺陷。尽管两性在疾病发病率上存在这些差异，但其神经生物学基础仍然大部分未知。因为性腺激素调节大脑中的染色质可塑性（11, 12），表观遗传启动可能导致这种性别依赖的差异。桑托尼等人强调了神经元表观遗传状态在调节记忆形成中的重要性，他们的发现对于未来探索表观遗传调节剂作为调控记忆过程的治疗策略的研究具有潜在意义。