调节性T细胞能抑制疼痛

与那些保护我们免受病原体侵害的具有攻击性的免疫细胞不同，调节性T细胞（Tregs）扮演着“滋养者”的角色。它们能够缓解炎症，促进受损组织的愈合，并且抑制免疫攻击，以减少自身造成的伤害。如今，一项今日发表在《科学》杂志上的针对小鼠的研究表明，一些调节性T细胞也会作用于神经细胞，从而抑制一种特定类型的疼痛，但这种作用仅在雌性小鼠身上出现。为何只有雌性啮齿动物似乎能从中受益仍不清楚，但研究人员希望，未来有一天能够利用这些调节性T细胞来治疗疼痛病症，而许多疼痛病症对女性的影响尤为严重。

悉尼新南威尔士大学的神经科学家吉拉·莫亚莱姆 - 泰勒并未参与这项研究，她表示：“这是一篇非常令人印象深刻的论文。” 她说，这项研究 “运用了精妙、成熟的方法，确凿地证明了这些细胞减轻一种疼痛敏感度的机制”。

调节性T细胞是一种白细胞，最为人熟知的是它们在维持免疫系统平衡以及预防自身免疫方面所起的作用。但研究人员最近发现，它们也有助于控制疼痛。例如，加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）的神经科学家艾伦·巴斯鲍姆及其同事在2021年的一项研究表明，调节性T细胞会降低小鼠对由存在于大脑和脊髓中的其他免疫细胞所引发的疼痛的敏感度。这项研究以及其他相关研究表明，调节性T细胞通过作用于各种免疫细胞并抑制炎症来影响疼痛。但这些研究也留下了一种可能性，即调节性T细胞或许也能直接影响感知疼痛的神经细胞。巴斯鲍姆、他的博士后埃洛拉·米达瓦内、加利福尼亚大学旧金山分校的皮肤科医生萨金·卡舍姆以及他们的同事开展了这项新研究，以确定这些调节性细胞是如何抑制疼痛的。

他们将研究重点放在了驻留在脑膜（包裹大脑和脊髓的膜）以及附近类似膜结构中的调节性T细胞上。这些细胞在这些结构中的数量比在神经系统的其他部位要多得多。为了弄清楚这些细胞是否会影响疼痛感知，科学家们使用了经过基因工程改造的小鼠，这些小鼠的调节性T细胞对导致白喉的细菌所产生的毒素较为敏感。将这种毒素注射到小鼠下背部的脑膜中，会杀死膜中约90%的调节性T细胞，而不会伤害身体其他部位的调节性T细胞。

然后，科学家们通过用不同柔韧性的毛发状纤维刺激小鼠的脚，来测量它们对疼痛的反应。要让小鼠把脚缩回去所需的纤维越硬，就说明这只小鼠对疼痛的敏感度越低。研究人员发现，在雌性小鼠中，清除脑膜中的调节性T细胞会导致疼痛敏感度急剧上升。然而，调节性T细胞的缺失在雄性小鼠身上并没有产生同样的效果，而且它也没有改变雌雄小鼠对热、冷以及其他类型疼痛刺激的反应。

另一方面，增加调节性T细胞的数量似乎可以减轻疼痛刺激。在因神经损伤而疼痛敏感度较高的小鼠中，通过注射免疫系统蛋白IL-2来增加调节性T细胞的数量可以抵消这种超敏反应，但同样，这只在雌性小鼠身上有效。为了进一步探究这种性别特异性效应，研究人员通过手术切除了雌性小鼠的卵巢，或者给它们使用了一种能够阻断雌激素作用的药物。在这两种情况下，IL-2都无法降低疼痛敏感度。研究人员的发现表明，雌性性激素以某种方式帮助控制了调节性T细胞的止痛功能。

此前的研究揭示，调节性T细胞会分泌一种名为脑啡肽的止痛分子。通过用经过基因工程改造的干细胞进行骨髓移植，研究人员培育出了这样的小鼠：白喉毒素可以杀死产生脑啡肽的血细胞，同时保留其他制造信号分子的身体细胞。注射这种毒素会导致小鼠体内调节性T细胞的数量下降，并且它们的疼痛敏感度上升。

全透明的背根神经节显示出脑膜中的调节性T细胞（红色）（鞘内染料，蓝色）

小鼠脊髓附近膜结构中的调节性T细胞（粉红色）向神经发送止痛信号。米达瓦内等人；加利福尼亚大学旧金山分校

研究人员还探究了啮齿动物的调节性T细胞通过作用于哪些细胞来抑制疼痛。他们报告称，调节性T细胞释放的脑啡肽是通过刺激神经细胞上的止痛受体来发挥作用的。巴斯鲍姆说：“我们发现了调节性T细胞调节疼痛的一种不同途径，这种途径与它们调节炎症和组织修复的方式无关。”

巴斯鲍姆说，目前迫切需要新的止痛方法，尤其是对于女性以及接受性别确认治疗的人群来说，他们的疼痛发生率格外高。卡舍姆指出，研究人员已经在测试能够增加调节性T细胞数量的自身免疫性疾病治疗方法，包括输注这些细胞。他和他的同事希望研究利用此类治疗方法来缓解疼痛的可能性。

得克萨斯大学达拉斯分校的神经免疫学家迈克尔·伯顿并未参与这项研究，他表示，识别出能够降低疼痛敏感度的特定调节性T细胞是朝着这些治疗方法迈出的重要一步。但他也指出，科学家们仍需想出一种方法，来靶向人体脑膜中的这些细胞。“这会切实可行吗？我不太确定。”