氢分子医学分享 http://blog.sciencenet.cn/u/孙学军 对氢气生物学效应感兴趣者。可合作研究:sunxjk@hotmail.com 微信 hydrogen_thinker

博文

氢气治疗川崎病的动物实验【台湾】

已有 1527 次阅读 2024-7-30 09:43 |个人分类:呼吸氢气|系统分类:论文交流

氢点评:本研究来自台湾学者,该团队曾经提出氢气治疗川崎病的假说,现在用动物模型验证了该假说。研究发现,氢气吸入能显著改善冠状动物病变,并进一步发现可能是减少了白血病介素6水平,就是缓解了血管炎症反应。这一研究具有延申价值,目前氢气医学领域关于血管炎症的研究比较少,而血管炎症也是一大类影响人类健康的重要疾病,尤其是自身免疫、糖尿病相关和静脉曲张等血管病变。理论上氢气对这些血管病变也具有类似效应,有心的学者可开展相关基础研究或临床观察,以早日给这类患者带来氢气的帮助。

摘要

背景:川崎病(KD)是一种主要影响五岁以下幼儿的综合征,其特点是发生急性血管炎。通过在小鼠和人类受试者上进行的广泛研究,已经证明活性氧物种(ROS)水平的升高在川崎病的发展中起着关键作用,特别是冠状动脉病变(ss)。氢气具有强大的抗氧化特性,能有效调节ROS产生和炎症反应。方法:我们使用干酪乳杆菌细胞壁提取物(LCWE)诱导的小鼠血管炎作为川崎病的动物模型,并用氢气吸入治疗这些小鼠。结果:我们在LCWE处理后的D21和D28观察到小鼠左冠状动脉(LCA)显著扩张和更高的Z分数与对照组相比(p < 0.001),并且在用吸入氢气治疗后,LCA直径(p < 0.01)和Z分数(p < 0.01)显著缓解。我们进一步证明,血清IL-6表达在LCWE处理后的小鼠中更高(p < 0.01),并且在吸入氢气治疗后IL-6显著降低(p < 0.001)。结论:根据我们的文献回顾,这是首次报道吸入氢气对川崎病小鼠模型中的冠状动脉扩张有效。

 

1. 引言

川崎病(KD)是一种以急性血管炎为特征的综合征,影响主要是五岁以下、有遗传倾向的儿童。1974年,Tomisaku Kawasaki博士发表了一份英文报告,描述了50例川崎病病例。这种综合征的特征是持续发热、结膜炎、粘膜炎症、各种类型的皮疹、手和脚的肿胀硬化以及指尖剥落,以及一侧颈部淋巴结肿大。冠状动脉病变(CALs)是川崎病最严重的并发症,可能导致心肌梗死和冠状动脉瘤(CAAs)的形成[1]。如果不治疗,大约20%的受影响儿童可能会经历血管炎的后遗症并形成CAAs。这可能导致胸痛、心肌梗死,甚至在社区中突然心脏死亡的症状。尽管我们在理解川崎病方面取得了重大进展,但仍需要进一步增强我们对复杂机制的理解。

不同国家之间川崎病的发病率差异很大。它在东北亚国家的发病率最高,几乎每100名日本儿童中就有1名在5岁前患病。相比之下,撒哈拉以南非洲报告的发病率最低。川崎病的病因仍不确定;人们假设它是由遗传易感性与各种环境和免疫学因素之间的相互作用引起的。已识别出几个与川崎病发展和冠状动脉病变风险增加相关的易感基因。即使在静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗后,约20-30%的川崎病患者也会发现包括暂时性扩张在内的冠状动脉病变。这凸显了针对这种威胁状况的有效治疗方法的缺乏,并强调了在发现新疗法方面需要更多的投入。

线粒体在维持生命中发挥着至关重要的作用,通过调节能量生成、促进信号转导和参与活性氧物种(ROS)的产生。在最近的研究中,线粒体被认为是激活炎症的关键催化剂,这与凋亡和细胞死亡的过程密切相关。氢气,作为环境中最轻且无臭的分子之一,展现出强大的抗氧化性质,有效地调节ROS产生和炎症反应。氢气吸入已在大鼠急性心肌梗死模型中显示出有效增强心脏功能,并且这种改善是通过调节ROS并减轻NLRP3炎症小体介导的吡咯酮来实现的。Wang等人报告称,川崎病患者中升高的NOx(NO3- + NO2-)水平与冠状动脉扩张的发生显著相关。这些升高的NOx水平在IVIG治疗后显著下降。在小鼠和人类受试者上进行的广泛研究表明,增加的ROS在推动川崎病的病理生理学中起着核心作用,抑制NLRP3是川崎病的潜在治疗目标。

由于很难从急性川崎病的儿童身上获得冠状动脉样本,研究人员使用各种动物模型,如小鼠、兔子、猪和狗,来研究该疾病的免疫病理学。这些动物模型是用于研究和探索川崎病机制的宝贵资源。在川崎病研究中使用这些动物模型,使我们能够更好地理解该疾病的发病机制。通过研究这些模型,我们可以探索导致血管炎并发症的免疫-分子机制。这种深入的理解为开发川崎病中的创新治疗方法铺平了道路。干酪乳杆菌细胞壁提取物(LCWE)是最常用的诱导动物模型中川崎病的物质,导致与人类川崎病相关的冠状动脉病变类似的鼠类冠状动脉炎。在心肌的心包/心外膜区域、主动脉瓣或心包、主动脉和冠状动脉中观察到中性粒细胞和单核细胞浸润是动脉炎的常见现象。这种炎症通常发生在疾病开始后的第7天到第14天之间。在本研究中,我们使用LCWE诱导的小鼠血管炎作为川崎病的动物模型,并用氢气吸入治疗小鼠以发展川崎病的治疗策略。

 

2. 方法

2.1. 伦理声明和动物协议

我们的动物协议由长庚纪念医院的机构动物护理和使用委员会(IACUC)(IRB编号2021082406和2022081801)审查并批准,如我们之前的报告所述。所有方法均按照相关指南和规定执行。从台湾台北Bio-LASCO Taiwan Co., Ltd.购买的四周大的雄性C57BL/6NCrlBltw小鼠。所有动物都饲养在经实验室动物护理评估和认证协会(AAALAC)认证的无病原体屏障设施中,温度为22°C,相对湿度为55%,在12小时光照/12小时黑暗周期中,食物和无菌自来水可随意取用。本研究使用了异氟醚吸入麻醉。研究按照ARRIVE指南进行。

2.2. LCWE诱导的川崎病血管炎小鼠模型

干酪乳杆菌(ATCC 11578)细胞壁提取物(LCWE)的制备如我们实验室之前所述。5周大的雄性小鼠连续7天腹腔注射LCWE(2 mg/kg)(总计280 μg/小鼠)或PBS。根据实验设计,注射后第28天对小鼠实施安乐死。收集血清进行进一步分析。

2.3. 氢气吸入

我们使用了由去离子水通过电解产生的氢气和氧气混合气(73%氢气与27%氧气混合物),使用的是专门从水中提取氢气和氧气的氢/氧发生器(型号HB-133;Ota Hydrogen Biotech Co., Ltd., Kaohsiung, Taiwan)。氢气直接以70-75 L/h的速度引入吸入箱(20× 18 × 15 cm,长×宽×高)。在每次实验前,将混合气体冲洗箱体30分钟以替换箱内的空气。在每次实验期间,箱内的氢气浓度由热追踪GC超级气相色谱仪(Thermo Fisher, Waltham, MA, USA)监测。图1显示了LCWE小鼠模型的川崎病血管炎及其吸入氢气治疗的示意图。

 图片4.png

1. 建立LCWE注射小鼠模型后用吸入氢气治疗的示意图。

2.4. 超声心动图和Z分数

所有对小鼠心脏的高分辨率超声心动图检测均由同一位高级技术人员完成。动物超声心动图通过在0天、7天、21天和28天测量冠状动脉尺寸来执行(高分辨率小动物超声[Vevo 3100, FUJIFILM VisualSonics Inc., Toronto, ON, Canada])。使用0天收集的数据的平均值和标准差计算Z分数。

2.5. 使用酶联免疫吸附测定法测量白细胞介素-6

从心室中采集血液样本至肝素管中。根据说明书进行操作,使用酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒用于小鼠血浆白细胞介素(IL)-6(目录号KMC0061, Invitrogen, Vienna, Austria),以及性能特征的评估。

2.6. 统计分析

实验结果表示为平均数±标准误差(SEM)。为了比较两组,采用双尾学生t检验。对于多重比较中的统计显著性,使用单因素方差分析(ANOVA),随后进行非参数性的Tukey事后t检验和Kruskal-Wallis测试。显著性阈值设定为p≤0.05。

 

3. 结果

3.1. 在LCWE注射小鼠模型中吸入氢气后冠状动脉病变扩张的缓解

为了深入了解吸入氢气气体在预防冠状动脉病变发展中的可能作用,我们使用了已被证明可诱导CAL形成的LCWE注射小鼠模型。首先,我们检查了55只五周大的雄性小鼠左冠状动脉(LCA)的标准直径(均值±标准差=0.22±0.031 mm)。我们通过超声观察到小鼠在LCWE处理后LCA的扩张(0.43±0.03 mm,N=8,图2,第21天)。接下来,我们评估了不同时间点各组之间的差异,观察到在LCWE处理后的小鼠在第21天(0.43±0.03 vs. 0.26±0.001 mm)和第28天(0.39±0.02 vs. 0.26±0.01 mm)与对照组相比LCA显著扩张(N=6)(所有p<0.001,图3)。然后我们检查了LCWE注射的小鼠吸入氢气后LCA直径的变化(N=9)。我们发现在吸入氢气治疗后LCA直径显著缓解(第21天0.31±0.01 vs. 0.43±0.03 mm,p<0.001,以及第28天0.34±0.01 vs. 0.39±0.02 mm,p=0.006,图3)。在使用Z分数法标准化LCAs后,我们进一步观察到LCWE注射的小鼠LCA的Z分数增加(6.37±0.90 vs. 1.18±0.14,p<0.001在第21天)与对照组相比,并且在吸入氢气治疗后LCA Z分数显著缓解(6.37±0.90 vs. 2.69±0.32,p<0.001在第21天,图4)。

 图片5.png

2. LCWE注射小鼠的左冠状动脉(LCA)超声图像及吸入氢气治疗后的超声图像(测量于第21天进行,蓝色线条表示左主冠状动脉的直径)。

 

 图片6.png

3. LCWE注射小鼠的左冠状动脉(LCA)直径。吸入氢气治疗后,LCWE注射小鼠模型中LCA扩张的缓解情况。每组收集6至9只小鼠的数据,表示为平均值±标准误。** 表示指定组之间p < 0.01,*** 表示p < 0.001。

图片7.png

4. LCWE注射小鼠左冠状动脉(LCA)的Z分数。吸入氢气治疗后,LCWE注射小鼠模型中LCA扩张的缓解情况。每组收集6至9只小鼠的数据,表示为平均值±标准误。** p < 0.01和*** p < 0.001表示指定组之间的差异。

 

3.2. LCWE川崎病血管炎小鼠模型的血浆白介素-6(IL-6)

IL-6与川崎病的发病机制有关,且已在川崎病患者的血清和受累组织中观察到IL-6水平升高。接下来,我们确定了在LCWE诱导的川崎病血管炎中,IL-6的表达是否发生变化。我们观察到,LCWE诱导的小鼠中IL-6表达显著增加(p = 0.01)(图5)。我们还表明,吸入氢气治疗可显著降低IL-6表达,这与LCWE川崎病血管炎小鼠模型中冠状动脉瘤(CAL)形成的减少相一致(p < 0.001,图5)。总体而言,我们的数据表明,吸入氢气治疗可减少LCWE诱导的LCA扩张和炎性细胞因子IL-6表达。

 图片8.png

5. LCWE注射小鼠的IL-6表达与对照组相比显著增加(蓝色点)(p<0.01)。在吸入氢气治疗后,LCWE注射小鼠模型的IL-6表达有明显下降(红色点变为绿色点)(p<0.001)。每组三只小鼠的数据表示为均值±标准误。** p<0.01和*** p<0.001表示指定组之间的差异。

 

4. 讨论

川崎病是一种主要影响5岁以下儿童的罕见疾病。它涉及全身小到中等大小的动脉血管炎症。川崎病最严重的并发症之一是冠状动脉异常(CALs)的发展,这是供应心脏血液的冠状动脉的异常。冠状动脉病变的严重程度不一,从冠状动脉的轻微扩张或肿胀到形成动脉瘤甚至冠状动脉阻塞。这些异常可能增加严重心脏问题的风险,包括冠状动脉疾病、心肌梗死,以及在严重情况下的猝死。早期检测和治疗川崎病对于预防或最小化冠状动脉病变的风险至关重要。高剂量静脉免疫球蛋白(IVIG)疗法和阿司匹林是常用的治疗方法,以减少炎症并防止冠状动脉病变的并发症。然而,即使接受治疗,一些儿童仍可能发展出冠状动脉病变,这强调了密切监测和其他潜在抗炎剂的重要性。

虽然IVIG治疗显著减少了冠状动脉瘤形成的发生率,但大约三分之一的川崎病患者在急性阶段仍然发展出冠状动脉扩张。一项基于341名患者冠状动脉扩张序列分析的先前报告显示,35%的川崎病患者在急性阶段经历了扩张。发病后一个月,17.2%的患者出现扩张,发病后两个月仍有10.2%的患者出现扩张,4%的患者至少持续一年发展出冠状动脉病变(CALs)或动脉瘤。在疾病发作后的5-10天内识别川崎病至关重要,正如使用更精确的治疗方案治疗川崎病一样,特别是对于IVIG抵抗、高风险群体或经历过CAL形成的儿童。在患病初期的5-10天内,以适当剂量的IVIG(单次高剂量2g/kg体重)通过10-12小时输注期进行治疗,将更有效地减少CAL形成。如果川崎病患者在患病后第10天呈现持续的全身性炎症,表现为血沉(ESR)或C反应蛋白(CRP)升高、持续性发热而无其他解释或动脉瘤形成,应给予IVIG治疗。根据疾病的严重程度,川崎病患者可分为不同的组别,包括川崎病休克综合征(KDSS)、巨大动脉瘤形成的川崎病、有动脉瘤形成的川崎病、有冠状动脉扩张的川崎病、有暂时性冠状动脉扩张的川崎病、对IVIG有抵抗的川崎病以及没有CAL或对IVIG无抵抗的川崎病。在这些组别中,可能需要不同的治疗方案,遵循精准医疗的原则。

Suganuma等人的研究中,每只小鼠腹腔内注射了1000μg的LCWE制剂以诱导主动脉-冠状动脉炎症。相比之下,我们的剂量是每只小鼠280μg,几乎低了五倍。由LCWE诱导的冠状狭窄特征为严重的冠状动脉炎和弹性纤维降解的组织学特征。相比之下,我们的研究通过超声检查发现了冠状动脉的扩张。狭窄病变是川崎病中最危急的冠状动脉病变,因为它们可以引发心肌缺血和心肌梗死,这显著影响了预后。Tsuda等人报告说,包括川崎病(KD)后冠状动脉狭窄发展在内的冠状动脉病变的命运与急性期间冠状动脉扩张的程度有关。因此,后续狭窄的发生和冠状动脉扩张的消退取决于急性期间分支和分叉病变中冠状动脉直径的大小。总之,冠状动脉扩张是川崎病急性期的一个标志,而冠状动脉狭窄是可能跟随扩张之后的严重并发症。

川崎病中的冠状动脉异常(CALs)被认为是由炎症和对冠状动脉壁的损伤造成的。这种损伤的一个假设机制涉及到活性氧物种(ROS)的作用。ROS可以通过各种机制促进血管损伤,包括脂质、蛋白质和DNA的氧化修饰,以及激活参与炎症和细胞死亡的信号通路。在川崎病的冠状动脉或川崎病的背景下,ROS诱导的动脉壁内皮细胞损伤可能导致内皮功能障碍、通透性增加和炎症过程的激活,最终导致川崎病中冠状动脉病变的发展。此外,ROS可以与其他分子相互作用,如一氧化氮(NO),导致反应性氮物种(RNS)的形成,这可能进一步加剧血管损伤和炎症。现有证据表明,血管内皮功能障碍是导致川崎病中心血管病变发展的一系列事件中的一个关键步骤。

大量证据证实,过量的ROS产生在儿童川崎病和川崎病血管炎小鼠模型中心血管病变的发展中起着重要作用。尽管在治疗川崎病冠状动脉异常时采用了现有的抗炎方法,但它们的治疗效果目前有限,导致治疗效果不佳。然而,有一个令人鼓舞的消息,作者Kuo HC报告了一例川崎病患者的案例,该患者有一个直径6.08毫米、长度35毫米的冠状动脉瘤(CAA)。在吸入氢气四个月后,该患者的CAA尺寸回归到正常范围。作者还回顾了吸入氢气在治疗川崎病和COVID-19中的潜在生化和化学方面。这提出了一个新颖的问题:吸入氢气是否能够作为川崎病的一种潜在临床辅助治疗方法提供益处。在本研究中,我们进一步确认了在LCWE注射小鼠的川崎病动物模型中,经过吸入氢气治疗后LCA直径和Z分数的显著缓解。同时,吸入氢气疗法导致IL-6表达显著降低,这与LCWE小鼠模型中川崎病血管炎的冠状动脉病变形成减少相一致。

在一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中发现,吸入氢气可能增加院外心脏骤停后的90天生存率,且无神经功能缺陷。这一新颖的观察结果促使人们提出一个问题:吸入氢气是否能够作为川崎病的一种附加临床辅助治疗方法提供额外的益处。在对川崎病儿童进行大规模临床试验之前,有必要评估吸入氢气在川崎病的动物模型中的安全性和有效性,特别是LCWE诱导的血管炎。

5. 结论

在当前研究中,我们首次展示了在LCWE诱导的血管炎川崎病动物模型中,经过吸入氢气治疗后LCA直径和Z分数的显著缓解。我们进一步发现,LCWE处理后的小鼠血清中IL-6表达较高,而吸入氢气疗法后IL-6显著降低。总之,吸入氢气被证明是LCWE诱导的川崎病动物模型中冠状动脉扩张的有效治疗方法。



https://blog.sciencenet.cn/blog-41174-1444363.html

上一篇:维护出版诚信不能只说不做《自然》评论
下一篇:脂质参与离子通道家族孔隙的结构成分
收藏 IP: 117.143.180.*| 热度|

1 郑永军

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (0 个评论)

IP: 124.23.132.*   闁搞儳鍋涢ˇ锟� | 閻犙嶆嫹 1 +1 [7]闁绘粌顑嗛崹姘舵偝閿燂拷   2024-7-31 22:29
鐟滅増鎸风粭鍌滅矈閻愭壆鑸堕柨娑樺缂嶆ḿ浜搁崣妯肩獥闁绘牕褰夌粭鍌氼嚕閳ь剚瀵煎顐ゅ晩闁靛棴鎷�
IP: 223.104.196.*   闁搞儳鍋涢ˇ锟� | 閻犙嶆嫹 閻犙嶆嫹 +1 [6]闁告帗岣块悵锟�   2024-7-31 10:26
閺夆晜蓱濠€渚€鍨惧⿰鍜佹濞寸姵鐟ょ槐浼村灳閿燂拷
IP: 119.39.93.*   闁搞儳鍋涢ˇ锟� | 閻犙嶆嫹 1 +1 [5]闁哄倸娲ゅ濠氬及閿燂拷   2024-7-31 10:18
闁哄牆顦Ч澶屾嫚鏉堝墽绀夌紒浣哄仒缁即鏌堥崐鐔盒㈤柛鎳с倕濮庡ǎ鍥ㄣ仦缁繝濡撮敓锟�
閺夆晜鐟﹀Σ鍛婄▔閳ь剚绋夐鍡╂閻犲洦绺块埀顒€鍊风划搴㈢鎼达綆娈诲ù鐘崇懁濠婃垿寮悩杈╃憹濞寸姰鍎扮粻鏉款潰閵堝嫮鐟濋柣銈嗗絻閸ゎ厾鏁鐐跺煂鐟滆埇鍨兼竟濠囨嚌闊厾绐楅悹渚囧櫙缁辨繈鎮ч悷鏉跨劶闁哄嫷鍨卞﹢浣烘喆閵壯屽姕濞存嚎鍊濋弫濠囧Υ娴e€熸巢闁哄倹绻€缁卞墎鎲撮悙顏佸亾娴i鑸归柛姘閸欐劙鏌婃繝鍕暠濞村吋淇洪鍛▔妤﹀灝闂☉鎾虫惈閸嬫盯宕i婵愭綄濞戞挴鍋撻柡鍌涘灟閳ь剨鎷�
閻庢稒鐟﹂崑鈧紒灞芥惈閵囧洭姊婚悷鑸函閻庤鍋嗗▓鎴︽儎鐎涙ê澶嶉悗浣冨亹娴尖偓缂佷究鍨哄Σ鍛婄閺嶏妇鐟濋悶姘煎亰閸婂鎷犲畡鏉挎闁告梻濮鹃悡姘浖閸愩劊浜eù鍏煎搸閳ь剨鎷�
閻熸瀵ч悥鍫曟儍閸曨厽绐楅柣銊ュ濡叉悂宕i弽顐ょ梾闁挎稑鐭侀埀顒€鏈〒鑸靛緞瑜嶆慨鈺呭礉濞戞瑦笑闁告瑥鍊风槐浼村Υ閿燂拷
闁瑰瓨鍨归悺鎴﹀礄閳ュ弶鐪藉┑鈥冲€风紞宥夊箥瀹ュ牆鍘撮柣鏍у綁缁楀倸顕i埀顒佸濮樺墽鍚�
闁靛棗锕ㄩ妶鍨€掑宀婂敹闁靛棗顑嗗Λ顓犱焊閸楃偞鍟為悹鍥ь槹閸ㄦ粍绂掗濠勭闂婎剦鍋夌粩鐔稿緞瑜忛〃锝団偓娑崇畳閳ь剙鎳嶇弧鍐捶閵娿倗鐟濋柡鍌ゅ幘閵囨岸鎳犻崘鈺佺亯濞寸媭鍓ㄧ槐浼村箚閸愯尙绉肩紒浣哄仒缁即鏁嶇仦鑲╃☉閻忓繐褰夌粭澶嬪濮橆剙鍐€闁规壆鍠嶇粭澶婎嚗濡炲墽鐟濈€殿喒鍋撻柣銊ュ缁辩増绂嶉崱顓犲耿鐟滅増鎸风粭鍌滅矈閻愭壆鑸堕柨娑樺缂嶆ḿ浜搁崣妯肩獥闁绘牕褰夌粭鍌氼嚕閳ь剚瀵煎顐ゅ晩闁靛棴鎷�     
IP: 117.150.38.*   闁搞儳鍋涢ˇ锟� | 閻犙嶆嫹 閻犙嶆嫹 +1 [4]濮掓稑瀚鍫熺▕閿燂拷   2024-7-31 06:50
  
IP: 111.192.241.*   闁搞儳鍋涢ˇ锟� | 閻犙嶆嫹 1 +1 [3]闂侇厽绻傞悾顖涙綇閿燂拷   2024-7-31 05:17
闁奸鐒﹂弸鍐儍閸曨喓鍋繛鎾虫憸闁挳宕氬Δ鍐╂櫔濠靛倹鏋荤槐鎺楁偨濮橆兙鍋ㄩ柨娑虫嫹
闁搞儳鍋涢ˇ锟�  闁挎冻鎷�   
2024-7-31 10:201 婵°倗銆嬬槐娆撳炊閻愬樊妲绘俊銈夋?鐎靛矂鏁嶉敓锟� 閻犙嶆嫹 閻犙嶆嫹 +1 | 闁搞儳鍋涢ˇ锟�
IP: 111.18.154.*   闁搞儳鍋涢ˇ锟� | 閻犙嶆嫹 閻犙嶆嫹 +1 [2]鐎殿喚濮寸紓鎾诲棘閿燂拷   2024-7-31 01:14
閻庢冻闄勫﹢铏濮樻剚鍞村棰濅簻椤﹀灝鈻介埄鍐╃畳濠㈤浜滈妵鍥箛韫囧海鐤呴柨娑樺缁斿瓨绋夐鍐╃溄濞戞挴鍋撴鐐存綑瀵剟宕濋悩杈╊伇婵炲棌妲勭槐婵嬪嫉閳ь剚寰勫顐モ拡婵炲棌鈧櫕鐨戦柛娆樺灟娴滄帗绂嶉崱顓犵闁哄牆顦甸崑鍛▕閸繍妯嬮梻鍥e亾閻熸洑妞掑锕€霉娴g儤鐣遍柛姘殣缁辩敻鎯囩€n偅鐎柣姘煎枟閻︻喖顕i埀顒佸濮橆厽绾梺鎻掔Х椤╋箓濡撮崒姘辩憱闁哄牊绋掑﹢渚€鏌堥妸鈺傦紝婵炲矁宕甸幃濠冪▔閳ь剚绋夌€n亶鍔呴柡鍫灟缁辨壆鎷嬮鍡欑閻忓繐宕ぐ鍙夌閵夈倛绀嬮柛銉ㄦ椤斿秹鎳為崒婊冾唺濞戞挸绉撮惃顖炴煢閹插绀夐柟璺猴龚缁绘牗绂嶅☉銏″蔼闁烩偓鍔岄崺宀€绮旈幋婵愬妳闁活喗姊婚埞鎺撶▔婵犲倸绠甸柕鍡嫹
闁搞儳鍋涢ˇ锟�  闁挎冻鎷� 閺夆晜蓱濡插摜鎲版笟鈧ḿ顒傗偓娑抽檮濠€鎶藉礂閸楃偞鍊卞ù锝嗘崄閸ゆ粓骞嬮幋鐐扮瑝闁荤偛妫庨埀顑挎祰閸ゆ粓骞嬮幋锝囩闁告牭鎷�
2024-7-31 10:281 婵°倗銆嬬槐娆撳炊閻愬樊妲绘俊銈夋?鐎靛矂鏁嶉敓锟� 閻犙嶆嫹 閻犙嶆嫹 +1 | 闁搞儳鍋涢ˇ锟�
闁搞儳鍋涢ˇ锟�  闁挎冻鎷� 婵炲备鈧櫕娈i悗娑抽檮濠€鎶藉箛韫囧海鐤呴柕鍡楀€风徊楣冨嫉婢跺被浠﹀ù婧垮€栭崜鐗堢▕婢跺牃鍋撻敓锟�
2024-8-21 14:552 婵°倗銆嬬槐娆撳炊閻愬樊妲绘俊銈夋?鐎靛矂鏁嶉敓锟� 閻犙嶆嫹 閻犙嶆嫹 +1 | 闁搞儳鍋涢ˇ锟�
IP: 39.144.66.*   闁搞儳鍋涢ˇ锟� | 閻犙嶆嫹 閻犙嶆嫹 +1 [1]闁绘粌顑呴崳宄扮暋閿燂拷   2024-7-30 15:09
濞戞挸绨肩槐浼存嚀閸涙壆楔濠㈣埖姘ㄥ▓鎴炲濮樻剚鍞撮柨娑樿嫰閻ゅ嫰姊介崨顒傚箚闁稿﹨澹堢粔铏逛焊韫囧鍋撻崒姘ヤ海濞存粌顑呯槐鎴犱焊韫囧海绐楅柨娑樼焸閸e摜鎲版担鐑樼暠濞存粌顑勭粭澶婎嚕閳ь剚瀵煎銉㈠亾閿燂拷
闁哄牃鍋撻柛姘凹鐞氬崬鈻撻崹顐P﹂柣鎰贡濞佳勭▕鐎n剛鎳夐柕鍡楀€搁幏鐗堢鎼存繄鐟愰柛鎺楊暒缁楀懘宕ラ崟顏堝殝缂佺嫏鍐ㄧ劶鐟滅増鎸搁悾濂稿磿鐠恒劍鐣卞☉鎾规〃缁牊绋婇崼鐔哥彯闂侇剙绉撮弸鈺佲枎閵忕姷纾诲ù鍏肩煯缁斿瓨绋夐鍫滃闁荤偛妫庨埀顒€鍊哥槐鎴炲濮樻剚鍤涢柣銊ュ缁椼垻鎲查崠锛勭濠㈠爢鍐炬▼闂侇喛濮ゅΣ鍝ユ嫬娓氣偓閸忔﹢鎯岄妷鈺€澹曢柣銊ュ椤掓粎娑甸鑲╃啲閻犲洦绻傞〃婊呮嫚濠靛﹥绨犻弶鐐剁簿缁惰尙鎷犲┑鎾剁闁兼澘鑻槐鎴炵▔椤忓啰绐楅柛娆忕墣閵嗗啴寮版惔銈呮鐎规悂浜堕崳鍝ユ喆閸℃氨绠栧ù婊冩4缁辨繈宕欐潪鎵殤闁稿骸鐏濊ぐ鍙夌閵夈倗顏遍悗瑙勬皑閳诲吋鎯旈敂钘夎吂闁告鐡曢惌妤佺娴兼瑧绀夐柛娆欑畱椤﹁顕i埀顒佸濮橆剚缍忛柛锔哄妿閳规牜鎷崘鈺佺叄闁挎稑鑻紞瀣倿閼哥數妲烽柣婊勬緲濠р偓闁告梻鍋樼花銊╂嚋閹烘挻绠涢柕鍡楀€瑰〒鍫曞触鎼搭垳绀夐柛褎鍔曞﹢顏堝矗妫颁胶鐟愰柨娑樿嫰瑜板瓨绋夌€b晝顏遍柛顐㈡濮瑰鏁嶅畝鍐炬綍鐎电増顨夐崵婊冾啅閸楃偑鍋ㄥ☉鎾崇Т椤旀劙寮伴幘纾嬬┛濞戞挸锕ュḿ鐢告晬鐏炵晫鍙戦柡鍫濐槺閸嬶絽饪伴檱閸愬骞囬悢绮瑰亾閿燂拷
闁圭鍋撳ù鐘劵缁辨繃绋夊鍛仒婵炲棎鍨圭槐鎴炲濮樿鲸鐣卞ù婊冩惈閻斺偓闁哄牜鍏涚粭鍌炴焾閹存帞鐟濋梺顐㈠€搁幃搴∏庡畡鎵毉闁革附浜介埀顒€鍊归悡鍥冀閳ヨ尙顏卞☉鎿冧簼閺嗏偓闁瑰搫鐗炵槐婵嬬嵁闊厾鍟婇柛鎴犲Т閸曢箖寮▎蹇擃潳濠㈣泛瀚伴弳閬嶆晬瀹€鍐姱闁煎崬濂旂粭澶愮嵁鐠囇呯濞戞挴鍋撳☉鎿冧簻鐢偊宕堕悩铏倞濞村吋鑹鹃妵濠冨緞濮樸儮鍋撻敓锟�
閻熸洑妞掔粻鐐哄冀鐟欏嫭鎷卞☉鎾崇Т楠炴挸顕i埀顒佸濮樺墽绀夐悷鏇氭缁犵偟绮甸幆褍鐓傞悹褔顣﹀Ч澶愬Υ閿燂拷

1/1 | 闁诡剚妲掗锟�:7 | 濡絾鐗犻妴锟� | 濞戞挸锕g粩瀛樸亜閿燂拷 | 濞戞挸顑勭粩瀛樸亜閿燂拷 | 闁哄牜鍋婇妴锟� | 閻犲搫鐤囧ù锟�

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2025-4-14 07:16

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007-2025 中国科学报社

返回顶部