“患者已无明显症状”：CAR-T疗法使自身免疫性疾病达到缓解状态

用于治疗溃疡性结肠炎、类风湿关节炎和红斑狼疮的基因工程改造T细胞展现出良好前景  

（配图说明：一张彩色扫描电子显微镜下的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）图像，该细胞呈有机白色团块状，表面布满短小的卷须状结构。）  

CAR-T细胞（如图所示）正被用于治疗自身免疫性疾病。图片来源：Eye Of Science/SPL  

基因工程改造的免疫细胞已成功用于治疗多种严重影响生活质量的自身免疫性疾病患者，包括溃疡性结肠炎、类风湿关节炎和红斑狼疮。研究人员表示，过去三年中约12项研究得出的积极结果表明，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法最终或可用于治疗所有“免疫系统攻击自身组织”类型的疾病。  

CAR-T细胞疗法的原理是利用免疫系统中负责对抗感染的T细胞：研究人员先从患者体内采集T细胞，通过基因改造使其表达一种名为“嵌合抗原受体”的蛋白质；随后将改造后的T细胞回输到患者体内，使其靶向攻击另一种免疫细胞——B细胞表面表达的特定抗原。在自身免疫性疾病中，这些B细胞会产生攻击人体自身健康组织的抗体。  

自2021年以来，CAR-T疗法在自身免疫性疾病治疗领域的应用迅速发展。2021年，德国一名患有严重红斑狼疮的20岁女性成为首位接受CAR-T细胞治疗的自身免疫性疾病患者[1]。参与该治疗的临床研究员戴维·西蒙（David Simon）[2]表示，此后CAR-T疗法已进入针对多种自身免疫性疾病的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，涉及疾病包括系统性硬化症、肌炎和类风湿关节炎；针对红斑狼疮以及“重症肌无力”（一种导致呼吸、吞咽和视觉相关肌肉无力的疾病）的Ⅲ期临床试验也在进行中。  

西蒙目前在柏林夏里特大学医院（Charité University Hospital）专注于类风湿关节炎研究，他指出，参与类风湿关节炎和红斑狼疮CAR-T疗法临床试验的患者，病情似乎已达到“临床治愈”状态。“诱发疾病的自身抗体消失了，患者也不再有任何症状，”他补充道，“这是我们此前从未观察到的全新现象。”  

自2017年首次获批用于治疗血液系统癌症以来，CAR-T细胞疗法已成为多种癌症的常规治疗手段。  

新前沿领域  

溃疡性结肠炎是一种影响结肠、导致腹痛、溃疡和血性腹泻的疾病，也是CAR-T细胞疗法近期展现出治疗潜力的疾病之一。  

今年9月，德国埃尔朗根大学医院（University Hospital Erlangen）的胃肠病学家马库斯·诺伊拉特（Markus Neurath）及其团队报告称，他们使用CAR-T细胞治疗了一名21岁的溃疡性结肠炎女性患者[3]。治疗后，患者的病情缓解状态持续了14周，不再需要药物治疗，且已重返工作岗位。“这个结果非常惊人，”诺伊拉特补充道。他的团队计划在更多患者中测试该疗法，之后再开展涉及大量受试者的对照临床试验。  

今年早些时候，上海华东师范大学的免疫学家杜冰（Bing Du）及其团队发表了一项CAR-T疗法初步研究的结果：该研究采用捐赠者来源的免疫细胞，治疗了对药物产生耐药性的红斑狼疮患者[4]。捐赠者来源的CAR-T细胞或可成为“通用型CAR-T疗法”的基础，实现大规模生产，从而缩短制备时间并降低成本[5]。去年，杜冰还参与了一项全球首创的研究——利用捐赠者来源的生物工程改造免疫细胞，治疗两种罕见且严重的自身免疫性疾病[6]。  

在这项最新研究中，四名患有“多器官受累型红斑狼疮”的女性患者首先接受化疗以降低白细胞水平，随后输注了捐赠者来源的CAR-T细胞。三个月后，这些患者的关节炎、血管肿胀、脱发等症状均已消失；其中一人达到病情缓解状态，不再需要任何药物治疗，另外三人则接受低剂量类固醇作为维持治疗。  

杜冰表示，该试验结果“远超我们的预期”，这可能是因为CAR-T细胞彻底清除了攻击人体组织的功能异常B细胞。“免疫系统不仅需要重置B细胞，还需要重置其他免疫细胞组分，”他补充道，这一过程或许能让新的健康B细胞取代功能异常的B细胞。  

另有研究团队正尝试开发“体内生成CAR-T细胞”的方法——让患者体内直接产生CAR-T细胞，从而避开改造T细胞过程中耗时且昂贵的制备步骤，同时规避患者接受CAR-T治疗前需进行免疫抑制治疗所带来的感染和毒性风险。“这些研究都还处于早期阶段，但标志着临床医学新纪元的开端，”诺伊拉特说。  

能否实现治愈？  

诺伊拉特表示，未来几年，CAR-T细胞将成为更常用的治疗手段，覆盖更多慢性自身免疫性疾病。“对于红斑狼疮，我坚信CAR-T疗法将成为常规治疗方案，因为目前有多项前瞻性临床试验正在开展，且多个独立研究团队都报告了显著的积极结果，”他补充道。  

尽管已有多个案例显示患者在接受CAR-T治疗后达到病情缓解状态[7]，但西蒙认为，目前尚难判断CAR-T细胞疗法是否能实现“永久性治愈”。“对于红斑狼疮，目前的观察结果表明，该疗法至少能让大量患者达到临床治愈效果，”他补充道，“但对于类风湿关节炎等研究较少的疾病，现在下结论还为时过早。”