氢气治疗心力衰竭的相关研究

心力衰竭（HF）在全球多个国家的患病率正不断上升。心力衰竭是一种复杂的临床综合征，其特征为心脏无法有效泵血，进而导致显著的发病率与死亡率。在发生初始心脏事件（如心肌梗死、瓣膜功能障碍、高血压等）后，机体将激活适应性机制以维持心脏功能。而这些机制的持续激活会引发细胞与结构层面的改变，包括心脏重构和心肌肥厚，最终导致心肌收缩功能受损、心输出量下降，心力衰竭相关的5年死亡率最高可达75%。当前针对心力衰竭的治疗策略尚无法覆盖其全部复杂的潜在发病机制。已有研究证实，氢气（H₂）可通过其抗氧化、抗炎和抗凋亡作用发挥心脏保护效应。探索氢气在不同心力衰竭模型中有益作用的研究数量正持续增加，本文是首篇对该领域现有研究成果进行总结的综述。现有文献表明，氢气可能通过调控心脏氧化应激与炎症反应、心肌细胞死亡、线粒体功能/细胞代谢以及心脏重构（包括心肌肥厚和纤维化），从而有效缓解不同类型的心力衰竭病理改变。由于该研究领域仍处于起步阶段，氢气治疗不同类型心力衰竭的可行性与有效性仍需进一步探究。

本综述是欧洲氢气医学领导者Jan Slezak教授团队撰写，他们长期从事放射损伤、心肌损伤和心衰等领域的研究，近年对氢气和心血管疾病的关系研究，有非常多成绩。

Kornieieva, Daria, et al. "Exploring the Potential of Molecular Hydrogen in Different Heart Failure Models: A Review." International Journal of Molecular Sciences 26.23 (2025): 11574.

1. 引言

心力衰竭在全球范围内的患病率呈上升趋势。在欧洲，根据欧洲心脏病学会-心力衰竭协会（ESC–HFA）的数据，心力衰竭的患病率为每1000名居民中有17.2例（即1.7%），且不同国家间存在显著差异；例如，立陶宛和德国的患病率已超过每1000人30例。尽管急性心肌梗死的诊疗水平有所提升，且针对慢性心力衰竭的治疗方案也更为有效，但各国预测数据显示，到2035年心力衰竭的患病率将进一步上升30%[1,2]。

心力衰竭并非单一的特异性疾病，而是一种临床综合征。在该病症中，心脏的泵血或容血能力严重受损，进而出现特征性症状（如呼吸困难、乏力、液体潴留）以及心脏功能障碍的客观体征。心力衰竭由多种结构、功能和分子层面的异常引发，其病理生理学机制与病因在不同患者间差异显著[3]。心力衰竭的潜在分子机制主要包括线粒体功能障碍（含氧化应激）、脂毒性、内质网应激、自噬缺陷、慢性炎症、程序性细胞死亡、内皮功能障碍以及收缩信号通路受损。这些过程共同导致心肌细胞肥厚、纤维化及数量减少，逐步削弱心脏的泵血功能[4]。微小RNA（miRNAs）已成为心力衰竭发生发展过程中的关键分子调控因子之一，可将细胞应激与心脏的结构及功能重构关联起来。从内皮功能障碍、血管重构，到直接调控心肌细胞代谢、纤维化和凋亡，微小RNA参与了心力衰竭发生的各个阶段[5]。

由于心力衰竭病理生理机制的复杂性，目前尚无最优治疗方案，因此新疗法的研发仍具有至关重要的意义。这一点在射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）中尤为突出，该类型心力衰竭与肥胖、胰岛素抵抗、骨骼肌代谢灵活性不足及线粒体功能损伤密切相关。当前的治疗手段既无法恢复线粒体能量代谢，也不能纠正代谢重构，使得驱动疾病进展的关键因素未能得到有效干预[6]。氢气被认为是一种可用于治疗多种疾病的治疗性气体。得益于其分子体积小的特性，氢气可轻松穿透细胞膜与细胞器膜，这一特点显著提升了其生物利用度。除了能选择性清除毒性最强的自由基（•OH、ONOO⁻）外，研究还表明氢气具有抗氧化、抗炎、抗凋亡、线粒体保护、代谢调节及免疫调节等多种作用[7]。不同给药形式的氢气已在多种心血管疾病模型中展现出心脏保护效果，包括减轻缺血-再灌注损伤、缩小梗死面积、降低心律失常发生率以及维持左心室功能。其心脏保护作用源于多方面的益处：氢气可降低丙二醛（MDA）水平与促炎细胞因子含量、支持三磷酸腺苷（ATP）合成并稳定线粒体膜电位[8]。

关于氢气在不同心力衰竭模型中作用的实验研究数量正持续增长。因此，本研究旨在撰写一篇系统性综述，总结氢气在心力衰竭领域的现有研究数据——目前该领域仍缺乏此类综述。本研究通过PubMed数据库进行文献检索，所使用的关键词为“molecular hydrogen”或“hydrogen”，同时联合“heart failure”“isoproterenol”“arterial ligation”“aortic constriction”“monocrotaline”“doxorubicin”或“SHR”。该综述或可为氢气在心力衰竭治疗领域的进一步研究提供指导。

2. 心力衰竭的病理生理学

心力衰竭是最严重且最普遍的心血管并发症之一，全球有数百万患者受其影响。心力衰竭是一种心脏泵血或维持正常血压能力受损的综合征，可引发气短、乏力、脚踝肿胀等症状，以及颈静脉压升高、肺部啰音、外周水肿等临床体征。心力衰竭的确诊需依据心脏结构或功能异常的证据，例如心肌梗死后出现的收缩或舒张功能障碍、瓣膜缺损、心包疾病、心律或传导异常等[9]。

心力衰竭可由多种因素引发，如血流动力学负荷增加、缺血、心室重构、神经体液激活等，这些机制可导致左心室功能及其他心脏结构的恶化[10]。根据左心室收缩功能，心力衰竭患者通常可分为四类：射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）、射血分数轻度降低型心力衰竭（HFmrEF）、射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）以及射血分数改善型心力衰竭（HFimpEF）。在射血分数降低型心力衰竭中，左心室射血分数（EF）低于40%，主要导致每搏输出量和心输出量不足；射血分数轻度降低型心力衰竭的特征是约1/3的心力衰竭患者左心室射血分数持续稳定在40%~45%[11]；与之相反，射血分数保留型心力衰竭患者的左心室射血分数维持正常（超过50%），但存在以心室舒张功能受损为特征的舒张功能障碍[12]；射血分数改善型心力衰竭指既往左心室射血分数降低的患者，其射血分数出现改善，尽管这类患者仍存在复发风险，但总体预后相对更优[13]。

在原发性心脏损伤发生后、心力衰竭临床症状出现前，机体便会启动多种代偿通路以维持心输出量，包括儿茶酚胺介导的心率加快与收缩力增强、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、利钠肽释放以及交感神经驱动增强[12,14]。尽管这些代偿机制可暂时维持心脏功能，但同时也会促进心肌细胞肥厚和成纤维细胞活化。随后机体将发生代谢重构，心脏的能量来源从高效的脂肪酸氧化转变为效率较低的葡萄糖依赖型三磷酸腺苷合成，这一转变会加剧能量缺乏与氧化应激[15]（见图1）。

图1. 心力衰竭过程中心脏发生的病理改变

注：RAAS为肾素-血管紧张素-醛固酮系统，ANP为心房利钠肽，BNP为脑钠肽，ATP为三磷酸腺苷，TNF-α为肿瘤坏死因子α，IL-6为白细胞介素6，TGF-ß为转化生长因子β，ROS为活性氧，MDA为丙二醛。

在心力衰竭发病前，心肌肥厚作为一种适应性反应出现，以维持心脏功能，其特征为心肌细胞体积增大、心室壁增厚。当慢性应激持续存在时，这种适应性改变会转变为病理性改变，进而导致心室扩张、收缩功能下降，最终进展为心力衰竭。心肌肥厚常伴随心肌细胞内的多种改变，包括钙信号调控异常、代谢紊乱、基因表达变化（如心房利钠肽、脑钠肽），以及细胞死亡（如凋亡）、细胞外基质（ECM）改变（纤维化）和血管新生异常等[16]。

心肌线粒体功能障碍是心力衰竭的典型特征，也是氧化应激产生的主要原因。线粒体除了合成三磷酸腺苷外，还会在呼吸链过程中产生活性氧（ROS）作为副产物。在正常生理状态下，活性氧可维持细胞基本功能；但当活性氧的生成量超过清除能力时（如心力衰竭状态下），便会引发氧化应激[17]。过量的活性氧与活性氮（RNS）会通过修饰蛋白质、脂质和核酸对细胞造成损伤，最终促进炎症反应、细胞凋亡及心血管疾病的进展[18]。多种活性氧与活性氮参与了心力衰竭的病理过程，包括超氧阴离子（O2−）、过氧化氢（H2O2）、羟自由基（·OH）和过氧亚硝基阴离子（ONOO−）。超氧阴离子是主要的活性氧，可生成更多活性氧、促进细胞凋亡，并通过刺激成纤维细胞增殖和基质金属蛋白酶活化来推动心脏重构。此外，超氧阴离子还会与一氧化氮（NO）反应，削弱一氧化氮的心脏保护作用并生成过氧亚硝基阴离子，后者会损伤脂质与蛋白质，导致细胞功能障碍和进一步的心脏重构。过氧化氢参与氧化还原信号传导，且可生成羟自由基；羟自由基是活性最强的自由基之一，会对脂质、蛋白质和DNA造成不可逆损伤，在心力衰竭引发的细胞损伤中起到核心作用[19]。

氧化应激还会造成心肌组织损伤并引发炎症反应，从而促进心力衰竭进展。随着时间推移，固有免疫与适应性免疫系统均会被激活，导致促炎细胞因子（如白细胞介素6、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α）释放。这些介质会加剧内皮功能障碍、氧化应激和心肌损伤。此外，糖尿病、肥胖或高血压等合并症会引发全身炎症反应，进而促进心肌纤维化、心肌肥厚和左心室功能障碍[20]。

钙（Ca2+）信号异常被认为是心力衰竭中病理性重构的一种表现形式。钙稳态失衡与肌浆网/内质网钙-三磷酸腺苷酶（SERCA-2a）活性降低会加重心肌功能障碍。这会导致心脏收缩期钙释放减少，而舒张期胞浆内钙过量残留，直接造成心肌的收缩和舒张功能障碍[15]。为实现有效的心脏舒张，钙在释放后需被高效清除出胞浆。心力衰竭状态下，胞浆内钙清除速度减慢且不彻底，会影响心肌细胞舒张，并促进心肌肥厚与凋亡信号通路的激活[21]。

在心力衰竭中，机械应力、神经体液激活、炎症反应和代谢紊乱共同作用，激活心肌成纤维细胞，引发细胞外基质重构并驱动左心室肥厚，最终导致心肌纤维化。心肌损伤后，过度的伤口愈合反应会沉积过量的Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白，使心室僵硬度增加、舒张功能受损；同时，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的持续激活，以及转化生长因子β、白细胞介素1β等促纤维化介质，会促进肌成纤维细胞的持续分化和细胞外基质的过度生成。高血压或主动脉瓣狭窄引发的长期压力超负荷会进一步增加心室壁张力，上调心肌细胞与成纤维细胞中促纤维化基因的表达，并加速胶原蛋白交联[22]。

与病理性纤维化同时发生的是，心力衰竭过程中心肌组织内的程序性细胞死亡通路会被激活。全身炎症反应可通过激活半胱天冬酶3（caspase-3）促进心肌细胞凋亡。细胞凋亡是一个受到严格调控、依赖半胱天冬酶的过程，它能在保证细胞膜完整性的同时实现受控的细胞死亡。其激活可由内源性信号触发，例如由B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）家族蛋白调控的线粒体细胞色素c释放；也可由外源性信号启动，具体为“死亡”配体与肿瘤坏死因子/ Fas受体（TNF/Fas）结合，进而引发DNA片段化和心肌细胞破坏。细胞凋亡会减少功能性心肌细胞数量，触发代偿性心肌肥厚、成纤维细胞增殖以及细胞外基质过度沉积[15,20]。

心力衰竭状态下，心脏代谢会发生广泛改变，线粒体氧化功能下降，三磷酸腺苷（ATP）水平降低约30%，导致心脏处于能量匮乏状态。造成这一现象的因素包括活性氧（ROS）过量及线粒体钙（Ca²⁺）平衡紊乱，二者均会抑制酶活性并可能启动细胞死亡程序。线粒体动力学也会受到破坏，分裂增多、线粒体自噬过度活跃、融合受损，最终导致线粒体数量减少且质量下降。与此同时，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC1α）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）等转录调控因子表达下调，削弱了线粒体生物合成与脂肪酸氧化功能[23]。健康心脏主要依赖脂肪酸β-氧化产生ATP，而肥厚心肌会转而利用葡萄糖供能，以降低耗氧量并减少活性氧生成[1]。

综合上述相互关联的病理生理过程可见，有效的心力衰竭治疗需要采取全面的干预策略。

2.1 心力衰竭中的微小RNA（miRNAs）

微小RNA（miRNAs）是一类长度约21~23个核苷酸的小型单链非编码RNA分子，广泛存在于植物、动物甚至部分病毒中。这类分子在RNA沉默及基因表达的转录后调控中发挥关键作用[24]，同时在心力衰竭的预测与治疗中也具有重要意义。特定微小RNA的表达异常与心肌细胞凋亡、心肌纤维化、心肌肥厚、心室重构等心力衰竭病理过程密切相关，其在心力衰竭预后评估中的作用同样显著[25,26]。

心肌肥厚是心脏应对多种病理生理刺激的重要代偿机制。已有研究证实，多种微小RNA的表达会在心肌肥厚过程中受到调控[27]，其中**miRNA-1**和**miRNA-133**对抑制心肌肥厚尤为关键。二者属于同一双顺反子单元，特异性表达于骨骼肌和心肌细胞中[28]。MiRNA-1可通过钙调磷酸酶/活化T细胞核因子（NFAT）通路抑制钙-钙调蛋白信号传导，并负向调控心肌细胞特异性增强子因子2A（Mef2a）和Gata4的表达，从而抑制心肌细胞增殖[29]。类似地，miRNA-133a可通过抑制Gq蛋白和蛋白激酶C（PKC）通路，同时拮抗钙信号、细胞增殖及发育相关通路中的多个靶点，发挥抗心肌肥厚效应[27,30]。MiRNA-30e-5p的上调在血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）诱导的心肌细胞肥厚模型中展现出良好的抗肥厚作用[31]。此外，多种微小RNA被证实具有促心肌肥厚作用，包括miRNA-208、miRNA-21、miRNA-18b、miRNA-195、miRNA-199、miRNA-23、miRNA-24、miRNA-27及miRNA-9。其中miRNA-208为心脏特异性分子，在应激状态下对心肌细胞肥厚、纤维化及β-肌球蛋白重链（β-MHC）的表达至关重要[32]。

越来越多的证据表明，微小RNA在心脏等多个器官的纤维化进程中具有重要调控作用[33]。Zhao等人[34]的研究显示，超过60种微小RNA可直接或间接参与心肌组织的抗纤维化或促纤维化过程。其中miRNA-21家族和miRNA-29家族等分子，已被证实是跨组织类型的纤维化通用调控因子[35]。具体而言，miRNA-21可通过靶向Notch/ Jagged1信号通路，诱导静息态心肌成纤维细胞向活化的肌成纤维细胞转化[36]；miRNA-101a、miRNA-67和miRNA-15可通过抑制转化生长因子β受体Ⅰ（TGFβRI）发挥抗纤维化作用；miRNA-9、miRNA-590和miRNA-145则可通过靶向转化生长因子β受体Ⅱ（TGFβRII）实现抗纤维化效应[34]。

功能性心肌细胞数量减少是导致心脏重构的主要因素，其过程涉及凋亡、自噬和坏死三种核心机制。目前学界普遍认为，微小RNA在心脏疾病进展中对心肌细胞死亡的调控作用显著[37,38]。就细胞凋亡而言，miRNA-1可通过调控Bcl-2、Bcl-2相关X蛋白（Bax）等凋亡相关蛋白，改变线粒体结构；miRNA-133过表达可减少活性氧生成、减轻氧化应激反应，从而降低细胞凋亡率；此外，miRNA-139可调控Fas介导的外源性死亡信号，miRNA-145能抑制内质网钙超载，二者均对心肌细胞凋亡具有调控作用[39]。自噬与凋亡的信号通路相互交织且常同步发生，miRNA-223可通过蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路同时抑制自噬与凋亡，从而保护心肌组织免受缺血损伤和缺氧影响[40]。多种微小RNA参与心肌细胞坏死调控，其作用或促或抑，且往往与靶向坏死通路中的特定蛋白相关。例如长链非编码RNA H19可直接结合miRNA-103/107，进而调控Fas相关死亡域蛋白（FADD）的表达以影响坏死进程[41]；miRNA-155可独立于Akt促生存通路，通过靶向受体相互作用蛋白1（RIP1）阻断坏死发生[42]。

2.2 心力衰竭的啮齿类动物模型

过去数十年间，科研人员已建立多种动物模型以模拟心力衰竭的不同发病机制。尽管这些模型存在局限性，但它们极大地推动了对心力衰竭病因的认知，并助力阐明了其潜在病理机制。此类模型主要通过外科手术、药物干预及基因工程等手段构建[43,44,45]（见图2）。

图2. 大鼠心力衰竭模型的常见构建方法

注：大鼠心力衰竭模型可通过多种方式诱导，包括外科手段（如左前降支动脉结扎、主动脉缩窄、液氮冷却金属探针造成冷冻损伤）；大鼠主动脉-腔静脉瘘（ACF）是研究容量超负荷性充血性心力衰竭的独特模型；基因模型包括自发性高血压大鼠（SHR），可模拟缓慢进展的心肌肥厚；此外，还可通过药物给药构建模型，如多柔比星、异丙肾上腺素等药物对心肌组织的直接毒性作用可诱导心力衰竭。

外科手术诱导模型

心力衰竭动物模型可通过多种外科手术构建，包括动脉结扎、主动脉缩窄、液氮冷却金属探针造成心肌冷冻损伤等[46]。大鼠主动脉-腔静脉瘘是研究容量超负荷性充血性心力衰竭和心肌肥厚的独特模型[47,48]。目前，左前降支动脉结扎已成为诱导心肌缺血的首选模型，因其病理表现与临床实际情况具有较高相关性[49,50]。冠状动脉永久性闭塞会导致血流完全阻断和不可逆性缺氧，使周围大部分心肌面临梗死风险，并在心肌内形成大面积永久性瘢痕。该损伤区域易发生病理性重构，进而推动心力衰竭进展[51]。主动脉缩窄模型可有效诱导压力超负荷，常用于研究左心室肥厚，其原理为通过部分缩窄主动脉升高左心室内压力[52]。冷冻损伤法则是构建大鼠心肌梗死模型的常用技术，具体为将冷探针作用于心脏表面（通常靶向左心室），冷冻并损伤局部心肌组织，该损伤会触发局部炎症反应并形成瘢痕，可模拟人类心肌梗死的生理改变[53]。

药物诱导模型

与外科技术不同，药物干预是构建啮齿类心力衰竭模型的另一重要手段，其原理为利用异丙肾上腺素、多柔比星、血管紧张素Ⅱ、野百合碱、乙醇、同型半胱氨酸等物质对心肌组织产生直接毒性[54]。

- 异丙肾上腺素诱导模型：是研究心力衰竭的常用实验模型（尤其适用于小鼠和大鼠）。异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚模型具有可靠性、可重复性和良好的特征性，可用于研究与心律失常、心肌细胞丢失、纤维化相关的心肌肥厚，最终可进展为心力衰竭。作为非选择性β肾上腺素能受体激动剂，异丙肾上腺素可通过加快心率、增强心肌收缩力诱导心肌损伤和功能障碍，从而模拟应激对心脏的影响[55,56]。

- 多柔比星诱导模型：多柔比星（又称阿霉素）是一种抗肿瘤药物，其最显著且剂量限制性的副作用为心脏毒性。多柔比星诱导的心脏毒性以心室壁变薄、左心室腔扩大为特征，其致扩张型心肌病的病理机制包括线粒体功能障碍、心肌细胞凋亡、钙调控异常等[57,58]。

- 其他药物模型：血管紧张素Ⅱ输注模型可模拟射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）进展过程中缓慢发生的心肌肥厚[46]；野百合碱模型常用于研究右心衰竭的细胞机制，其原理为野百合碱损伤肺血管内皮细胞引发肺动脉高压，最终导致右心室肥厚和衰竭[59,60]；乙醇喂养大鼠可诱发包括酒精性心肌病在内的多种心力衰竭类型，表现为心脏功能下降和结构改变，慢性乙醇暴露会破坏心肌蛋白合成、促进心肌细胞凋亡并导致左心室扩张[61,62]；饮食中补充同型半胱氨酸可导致大鼠心室功能障碍，表现为心肌胶原含量显著增加，以及超声心动图可见的心室后壁和室间隔增厚[63]；链脲佐菌素（STZ）诱导的心力衰竭（常称为糖尿病心肌病）是啮齿类1型糖尿病的重要并发症，可表现为射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）或射血分数保留型心力衰竭（HFpEF），该模型中STZ可诱导高血糖并破坏心肌功能，引发心动过缓、血压降低等心力衰竭症状[64,65,66]。

基因工程/自发性模型

啮齿类心力衰竭基因模型包括自发性高血压大鼠（SHR），该模型可随时间进展为心力衰竭，其自发性高血压是压力超负荷的天然模型，会随年龄增长引发心力衰竭[67]；自发性高血压心力衰竭易感大鼠（SHHF）较SHR品系更早出现心力衰竭，15月龄时即开始出现心脏功能下降[68]；Dahl盐敏感大鼠对钠摄入高度敏感，给予高盐饮食后会先发生左心室肥厚，后期进展为失代偿性心力衰竭并伴随明显心室扩张[69]；2型糖尿病啮齿类模型包括 Zucker肥胖大鼠、db/db小鼠和ob/ob小鼠（后两者存在瘦素受体突变），这些模型可模拟射血分数保留型心力衰竭，常用于研究糖尿病与心力衰竭的关联[70]。

3 氢气疗法在心力衰竭中的潜力——机制层面的见解

氢气（H₂）是自然界中最小、最轻的分子。得益于其极小的分子体积，氢气能穿透包括血脑屏障在内的所有生物屏障，并在体内广泛扩散，这一点已在大鼠和猪的相关研究中得到证实[71,72]。在细胞内，氢气能快速分布至胞质和细胞器中，还可进入线粒体和细胞核，从而直接作用于靶点部位[73]。氢气的另一优势是给药方式多样，例如饮用富氢水、吸入富氢气体、注射富氢生理盐水等[74]。氢气与氧气混合时，在体积浓度4%~75%范围内具有爆炸性，因此其医学应用需避开该浓度区间。不过，即使是浓度不超过4%的氢气也能展现出有益效应[75]。迄今开展的临床试验已证实，人体应用氢气具有良好的安全性，且几乎无毒性[76]。

氢气在心力衰竭发生发展过程中对心脏的保护作用，可能与其以下生物学特性相关：选择性抗氧化、抗炎、抗细胞凋亡、改善细胞代谢，以及抗心肌肥厚和抗纤维化效应[8]（见图3）。

图3 氢气在心力衰竭发生及进展过程中发挥心脏保护作用的可能机制

注：•OH为羟自由基，ONOO⁻为过氧亚硝基阴离子，MDA为丙二醛，8-OHdG为8-羟基-2'-脱氧鸟苷，3-NT为3-硝基酪氨酸，Nrf2为核因子红系2相关因子2，SOD为超氧化物歧化酶，CAT为过氧化氢酶，NOX为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，Bax为B细胞淋巴瘤2相关X蛋白，Bcl-2为B细胞淋巴瘤2，ICAM-1为细胞间黏附分子1，NF-κB为核因子κB，IL-1β为白细胞介素1β，IL-6为白细胞介素6，TNF-α为肿瘤坏死因子α，IL-10为白细胞介素10，PPAR-α为过氧化物酶体增殖物激活受体α，PPAR-γ为过氧化物酶体增殖物激活受体γ，PGC-1α为过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α，ATP为三磷酸腺苷，2,3-DPG为2,3-二磷酸甘油酸，Ca²⁺-ATP酶为钙三磷酸腺苷酶，CAMKII为钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ，RyR2为兰尼碱受体2，TGF-β为转化生长因子β，CTGF为结缔组织生长因子，HW为心脏重量，LVW为左心室重量，NT-proBNP为N末端B型利钠肽前体，ANP为心房利钠肽，BNP为脑钠肽。

传统抗氧化剂（如维生素E）在心力衰竭临床前模型中未展现出治疗获益，这可能是因为它们无法选择性靶向心力衰竭时氧化应激最显著的线粒体，或是其对活性氧的广谱清除作用会干扰细胞的关键生理过程[77]。从这一角度而言，氢气或许是适用于心力衰竭的理想抗氧化分子——它仅选择性地与羟自由基（•OH）、过氧亚硝基阴离子（ONOO⁻）等毒性最强的自由基反应，而不会影响具有生理功能的活性氧[73]。得益于氢气独特的小分子结构，其对活性氧的中和作用可在包括线粒体在内的所有细胞区域发生[78]。已有研究证实，在不同心力衰竭模型中，给予氢气可有效降低丙二醛、8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）、3-硝基酪氨酸等氧化应激标志物水平[79,80,81]。氢气还可通过激活核因子红系2相关因子2（Nrf2）通路发挥抗氧化效应，进而诱导内源性抗氧化酶的表达[82]。在心力衰竭模型大鼠中，补充氢气能显著提升超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的活性[80,83,84,85]。此外，氢气还被证实可抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）等活性氧生成酶的活性[80,84]。

氢气的抗炎作用已在包括心力衰竭在内的多种实验疾病模型中得到证实[86,87]。在炎症反应早期，氢气可通过下调细胞间黏附分子1（ICAM-1）等黏附分子及趋化因子的表达，减少中性粒细胞和巨噬细胞的浸润[88]。除此之外，氢气还能通过调控核转录因子及下游促炎细胞因子来影响炎症进程。研究发现，氢气可对核因子κB（NF-κB）等炎症信号通路进行调控[89]。在异丙肾上腺素诱导的心肌梗死大鼠模型中，氢气能降低血清和/或心肌组织中白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症标志物水平[85]；在多柔比星致心肌损伤大鼠模型中，氢气通过下调TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症分子发挥心脏保护作用[87]。同时，氢气还可上调白细胞介素10（IL-10）等抗炎分子的表达[90]。

心力衰竭的核心特征之一是心肌细胞通过凋亡途径丢失，这会导致心肌组织缺损并推动疾病进展[91]。研究表明，氢气可有效减少凋亡及其他形式的程序性细胞死亡。在异丙肾上腺素诱导的心肌梗死大鼠模型中，氢气治疗可改善心脏功能、缩小梗死面积并减少细胞凋亡，且p53被证实是与氢气抗凋亡作用相关的转录因子[79]。在多柔比星处理的大鼠中，腹腔注射富氢生理盐水可通过下调Bax、半胱天冬酶8、半胱天冬酶3等促凋亡分子，同时上调Bcl-2等抗凋亡分子，发挥心脏保护作用[87]。在异丙肾上腺素诱导的心力衰竭大鼠模型中，氢气也展现出类似的抗凋亡效应——腹腔注射富氢生理盐水可通过上调Bcl-2、下调Bax来抑制心肌细胞凋亡，从而减轻心肌损伤[92]。氢气的抗凋亡作用可能涉及多种信号通路的激活，例如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路[93]。

心肌肥厚通常在心力衰竭发生前出现，是心脏在负荷增加或心肌损伤后为维持功能产生的适应性反应[16]。在压力超负荷诱导的心力衰竭大鼠模型中，腹腔注射富氢生理盐水可通过降低心脏重量和心房重量，缓解心肌肥厚和心力衰竭进程[94]；在异丙肾上腺素诱导的心力衰竭大鼠模型中，氢气治疗同样能减轻心肌肥厚，表现为心脏重量、左心室重量降低，且血浆中N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）等生物标志物水平下降[92]；在小鼠异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚模型中，腹腔注射富氢生理盐水可改善心脏功能，具体体现为心脏重量/体重比值降低，且左心室中心房利钠肽（ANP）、脑钠肽（BNP）水平下降[81]。

氢气的抗纤维化作用已在多种心力衰竭模型中得到验证。在主动脉缩窄致压力超负荷心力衰竭大鼠模型中，腹腔注射氢气可抑制心肌间质纤维化和疾病进展，其机制与下调p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Smad2/3的磷酸化水平，以及降低转化生长因子β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）的表达有关，同时心肌中羟脯氨酸含量及Ⅰ型胶原（Col I）、纤连蛋白1（FN1）的mRNA水平也随之降低[84]；在血管紧张素Ⅱ诱导的心房颤动大鼠模型中，吸入富氢气体可通过抑制TGF-β1/Smad2/3通路减少心房纤维化[80]；另一项研究显示，富氢生理盐水可通过抑制Janus激酶/信号转导及转录激活因子（JAK-STAT）信号通路，缓解压力超负荷大鼠的心房纤维化[94]；在野百合碱诱导的肺动脉高压（右心衰竭）模型中，吸入富氢气体可通过下调TGF-β表达减少肺组织纤维化[95]；在异丙肾上腺素诱导的心力衰竭大鼠模型中，腹腔注射富氢生理盐水可减少胶原沉积和心肌纤维化[92]。

线粒体是维持能量代谢稳态的核心。心力衰竭时线粒体功能受损会引发代谢重构，表现为能量底物从游离脂肪酸氧化向葡萄糖氧化转换、三磷酸腺苷（ATP）生成不足及钙超载[96]。体内外实验表明，氢气可通过调控腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路及PPARα/γ的激活，促进脂肪酸β-氧化[97]；另有研究发现，氢气能通过上调PGC-1α的表达来增强脂肪酸代谢。氢气还被证实可促进能量生成：在慢性心力衰竭大鼠模型中，吸入富氢气体可提升红细胞内ATP和2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG）水平，从而增强组织氧供[98]；在心脏移植大鼠模型中，氢气治疗可增加移植心脏的ATP含量及线粒体呼吸链酶活性[99]；Gvozdjáková等人[100]的研究显示，饮用富氢水可激活大鼠心肌线粒体呼吸链功能，提升心肌组织中ATP和辅酶Q9的水平。此外，氢气还能调控钙稳态：在脑缺血损伤模型中，饮用富氢水可抑制细胞内钙水平升高[101]；同时，氢气可通过影响钙信号通路相关的酶和受体（如Ca²⁺-ATP酶活性[85]、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CAMKII）及兰尼碱受体2（RyR2）的磷酸化水平[80]）参与钙稳态调节。

4 氢气在不同心力衰竭模型中作用的实验证据

如前所述，心力衰竭是一种涉及多种病理生理机制的复杂综合征，目前尚无单一模型能够涵盖其全部潜在机制。探索氢气在不同心力衰竭模型中作用的实验研究正持续增加，其研究结果总结如下（另见表1）。

4.1 体外研究

研究氢气作用最常用的体外模型是异丙肾上腺素损伤心肌细胞模型。Chen等人[92]以异丙肾上腺素处理的H9c2心肌细胞为研究对象开展体外实验，发现将经异丙肾上腺素处理的H9c2细胞培养于富氢培养基中，可提升细胞存活率与增殖能力、减小细胞表面积，提示氢气对心肌肥厚具有保护作用。此外，富氢培养基还可通过下调Bax表达、上调Bcl-2表达，缓解异丙肾上腺素处理细胞的凋亡水平。另一项研究发现，富氢培养基预处理可阻断异丙肾上腺素诱导的H9c2心肌细胞过度自噬[102]。在异丙肾上腺素处理的H9c2心肌细胞中，氢气的抗肥厚作用得到进一步证实——氢气能降低NOX的异常表达及ROS的累积，改善基质金属蛋白酶（MMP）的降低，并抑制ROS敏感的细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）、p38及c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路[81]。

研究人员还采用了其他体外模型探究氢气在心力衰竭相关病症中的作用。在心肌营养素-1（CT-1）诱导的新生大鼠心肌细胞肥厚模型中，培养基中添加富氢生理盐水可通过减小细胞表面积缓解心肌细胞肥厚，同时还能显著下调肥厚细胞中IL-6的表达及JAK/STAT3信号通路的激活[94]。为验证氢气在房颤防治中的潜力，研究人员用血管紧张素Ⅱ处理HL-1心房肌细胞和大鼠成纤维细胞，发现75%氢环境培养可降低血管紧张素Ⅱ处理的HL-1细胞中ROS及NLRP3炎症小体水平，同时改善细胞钙调控及钾通道功能；此外，氢气处理还能抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心房成纤维细胞增殖与迁移，其机制为通过抑制TGF-β1/Smad2/3通路减少TGF-β1的分泌与激活，从而减轻血管紧张素Ⅱ诱导的心房纤维化[80]。另有研究表明，氢气处理可缓解多柔比星诱导的H9c2心肌细胞损伤，富氢培养基孵育可通过下调Bax、活化型caspase-3及caspase-9的表达、上调Bcl-2表达，抑制多柔比星诱导的细胞凋亡；且氢气可通过AMPK/mTOR通路激活自噬，进而减轻多柔比星所致心肌细胞损伤[103]。

4.2 体内研究

研究氢气作用最常用的体内模型是异丙肾上腺素致心肌损伤模型。Chi等人[79]旨在探究氢气吸入延缓慢性心力衰竭进展的潜在机制，通过皮下注射异丙肾上腺素构建大鼠慢性心力衰竭模型，发现吸入2%氢气可改善心脏功能，同时显著减轻氧化应激损伤与细胞凋亡，且p53被证实为可能与氢气抗氧化、抗凋亡作用相关的转录因子。另一项研究也证实，给予富氢生理盐水对异丙肾上腺素诱导的心力衰竭大鼠具有心脏保护作用，表现为氢气处理后心肌纤维化与心肌肥厚程度减轻，肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白I（cTnI）、NT-proBNP等组织损伤标志物水平降低，同时心肌细胞凋亡受到抑制[92]。在小鼠体内实验中，氢气能抑制异丙肾上腺素介导的自噬，具体表现为Beclin1、自噬相关基因7（Atg7）及微管相关蛋白1轻链3B（LC3B Ⅱ）的表达水平受抑；同时氢气可通过降低心脏重量（HW）及心重/体重（HW/BW）比值，缓解异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌肥厚[102]。Zhang等人[81]探究了氢气对异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌肥厚的影响，发现腹腔注射氢气可降低ANP、BNP等肥厚标志物水平及HW/BW比值，同时改善受损的左心室功能，其保护作用部分源于对ROS敏感的ERK1/2、p38及JNK信号通路的阻断。在另一项研究中，研究人员用异丙肾上腺素诱导大鼠心肌梗死，通过给予不同剂量富氢生理盐水或维生素C以减轻心肌损伤，结果显示富氢生理盐水可降低大鼠血清和/或心肌组织中MDA、8-OHdG等氧化应激指标水平，提升SOD及Na⁺/K⁺-ATP酶活性，下调Ca²⁺-ATP酶活性，并降低IL-6、TNF-α等炎症标志物水平；此外，富氢生理盐水预处理还能缩小梗死面积、改善左心室功能[85]。

腹腔注射饱和富氢生理盐水可抑制主动脉缩窄致压力超负荷大鼠的心肌间质纤维化及心力衰竭进展，其机制与氢气的抗氧化特性及对TGF-β1信号通路的抑制有关——氢气处理可降低ROS、MDA、NOX等氧化应激指标水平，提升抗氧化酶SOD活性，同时下调TGF-β1、CTGF的表达；上述分子层面的改变伴随心肌羟脯氨酸含量降低及Col Ⅰ、FN1 mRNA表达水平下调[84]。在腹主动脉缩窄致压力超负荷大鼠模型中，富氢生理盐水可缓解压力超负荷诱导的心肌肥厚与心力衰竭，并可能通过JAK-STAT信号通路减轻心房纤维化及房颤发生，且高剂量富氢生理盐水（6 mL/kg）的改善效果更优[94]。

房颤是引发心力衰竭的主要诱因之一。研究人员通过渗透微型泵向大鼠持续28天输注低剂量血管紧张素Ⅱ（1080 μg/kg/24 h）构建模型，发现每日吸入6小时2%氢气、持续28天的大鼠，其房颤易感性显著降低；同时氢气可通过抑制钙通道磷酸化，降低心房组织中TGF-β1水平以减轻纤维化，降低MDA水平以缓解氧化应激，减轻炎症反应并改善钙调控功能[80]。在经皮心外膜电刺激诱导大鼠室颤并继发心脏骤停的模型中，研究发现心肺复苏期间及自主循环恢复后2小时吸入2%氢气（氧气为载体），可提升室颤致心脏骤停大鼠的存活率；氢气可抑制左心室舒张末期压力升高及血清IL-6水平上升，同时通过显著减少8-OHdG及4-羟基壬烯醛（4-HNE）阳性心肌细胞，减轻心肌氧化损伤[104]。

He等人[105]探究了氢气对野百合碱诱导的肺动脉高压（最终进展为右心衰竭）的保护作用，通过给予大鼠饮用富氢水或腹腔注射富氢生理盐水两种方式给药，结果显示两种给药方式均能有效降低肺动脉高压程度及炎症反应，同时缓解右心室肥厚，其保护作用源于氢气的抗氧化及抗炎效应。在相似模型中，Kuropatkina等人[95]发现大鼠持续21天吸入4%氢气，可减轻野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺组织的炎症反应（肥大细胞浸润）及纤维化（TGF-β表达）。

多柔比星是临床常用的高效抗肿瘤药物，但其心脏毒性可能引发心力衰竭，从而限制了临床应用。Gao等人[87]发现腹腔注射富氢生理盐水可改善多柔比星致大鼠的死亡率、心脏功能障碍及组织病理改变，其机制为氢气可下调MDA、ROS等氧化指标，TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症指标，以及Bcl-2、Bax、caspase-8、caspase-3等凋亡相关分子的表达。在另一项研究中，研究人员通过腹腔注射多柔比星构建大鼠慢性心肌损伤模型，发现氢气吸入可改善多柔比星诱导的大鼠心脏功能下降（左心室直径、左心室射血分数、左心室短轴缩短率）及心脏病理结构异常，同时降低乳酸脱氢酶（LDH）、CK-MB、cTnI、BNP等心肌损伤标志物及凋亡相关标志物水平；此外，氢气吸入可通过AMPK/mTOR通路激活自噬，进而发挥多柔比星致心肌损伤的保护作用[103]。

另有研究探究了氢气吸入对慢性心力衰竭大鼠红细胞功能状态的影响，通过腹腔注射1%肾上腺素构建大鼠慢性心力衰竭模型，发现持续14天吸入2%氢气可提升红细胞电泳迁移率（EPM）、降低红细胞聚集程度，从而改善血液微循环及氧运输功能；同时氢气可提升红细胞内ATP及2,3-DPG水平，增强组织氧供，且氢气处理组大鼠的氧化应激指标及血液学参数均得到改善[83]。

表1 氢气在不同心力衰竭模型中作用的实验研究总结**

注：HF为心力衰竭，H₂为氢气，ISO为异丙肾上腺素，H9c2 cells为心肌细胞系，LVESD为左心室收缩末期内径，LVEDD为左心室舒张末期内径，RAVD为右心房垂直径，RATD为右心房横径，IVS为室间隔厚度，RV为右心室，EF为射血分数，FS为短轴缩短率，E/A为二尖瓣E峰/A峰流速比，BNP为脑钠肽，8-OHdG为8-羟基-2'-脱氧鸟苷，MDA为丙二醛，Bcl-2为B细胞淋巴瘤2，Bax为Bcl-2相关X蛋白，p53为转录因子p53，IP为腹腔注射，EPM为红细胞电泳迁移率，ATP为三磷酸腺苷，2,3-DPG为2,3-二磷酸甘油酸，CAT为过氧化氢酶，RBC为红细胞计数，Hg为血红蛋白，MCV为平均红细胞体积，Col Ⅰ为Ⅰ型胶原，FN1为纤连蛋白1，TGF-β1为转化生长因子β1，CTGF为结缔组织生长因子，p-Smad2/3为磷酸化Smad2/3，NOX为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，p-p38 MAPK为磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶，CPR为心肺复苏，ROSC为自主循环恢复，IL为白细胞介素，LVEDP为左心室舒张末期压力，4-HNE为4-羟基壬烯醛，HW为心脏重量，BW为体重，AW为心房重量，LVW为左心室重量，HR为心率，LVAWd为左心室舒张末期前壁厚度，LVPWd为左心室舒张末期后壁厚度，LVD为左心室直径，ROS为活性氧，TNF-α为肿瘤坏死因子α，LC3为微管相关蛋白1轻链3，AMPK为腺苷酸活化蛋白激酶，mTOR为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，AngII为血管紧张素Ⅱ，AF为心房颤动，NLRP3为NOD样受体家族pyrin结构域3，ASC为含半胱天冬酶募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白，CaMKII为钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ，RyR2为兰尼碱受体2，α-SMA为α-平滑肌肌动蛋白，Smad为果蝇母体抗脱足蛋白同系物，MCT为野百合碱，mPAP为平均肺动脉压，RVHI为右心室肥厚指数，ANF为心房利钠因子，LVESV为左心室收缩末期容积，LVEDV为左心室舒张末期容积，TB为胫骨长度，CK-MB为肌酸激酶同工酶，cTn-I为心肌肌钙蛋白I，NT-proBNP为N末端B型利钠肽前体，p-cTn-I为磷酸化心肌肌钙蛋白I，Atg7为自噬相关蛋白7，LC3B为微管相关蛋白1轻链3β，MMP为基质金属蛋白酶，ERK为细胞外信号调节激酶，JNK为c-Jun氨基末端激酶，AST为天冬氨酸转氨酶，LVSP为左心室收缩压，+dP/dt max为最大压力上升速率，-dP/dt max为最大压力下降速率。

 5 未来研究方向

尽管越来越多的研究证实氢气在多种疾病中具有有益作用，但其临床应用仍处于探索阶段。已有部分临床研究表明，氢气可改善心血管疾病相关不良结局，这些研究主要聚焦于心搏骤停后综合征[106,107]及心肌梗死[108]，但该领域的临床研究仍较为有限。未来需开展大规模、长期临床试验，不仅要明确氢气作为治疗手段的临床可行性，还需验证其疗效与安全性。

氢气给药方式多样，这为其在疾病预防或治疗中的应用提供了优势：饮用富氢水适用于胃肠道疾病，而氢气吸入或富氢生理盐水注射更适合全身性疾病，且氢气吸入在临床中较其他给药方式更具可行性。氢气给药方式的相关研究仍在不断发展，例如已有多种用于氢气递送的纳米材料和装置被研发，其目的是提高氢气在作用部位的浓度、实现氢气的可控释放并开展联合治疗[109]，未来或需开发新型递送系统以支撑氢气疗法的临床应用潜力。

氢气的临床应用仍面临诸多挑战：吸入性氢气在制备、储存、转运及分发过程中需警惕爆炸风险；口服氢气缺乏对特定作用部位的靶向性。未来研究需进一步探索氢气的给药时机、剂量-反应关系，以及氢气与其他疗法的联合应用方案；此外，还需明确氢气发挥作用的具体细胞内机制，以推动其向临床实践转化。

针对心力衰竭领域，未来研究可围绕氢气在减轻心室扩张、降低代谢应激、逆转不良心脏重构等方面的机制展开；目前氢气在不同心力衰竭模型中的体内研究均仅采用雄性动物，因此探究不同性别对氢气治疗的应答差异也具有重要意义。

6 结论

心血管疾病是全球范围内的首要死因，因此亟需研发新的治疗手段。鉴于心力衰竭病理生理机制的复杂性，有效的心力衰竭治疗需采取全面的干预策略。氢气是一种广泛存在的小分子气体，已被证实具有多种生物学效应。基础实验与临床研究表明，氢气在多种疾病（包括心力衰竭）的预防和治疗中具有潜在价值。据我们所知，本文是首篇对氢气在不同心力衰竭模型中作用的实验证据进行总结的综述。现有文献表明，氢气可能通过调控心脏氧化应激与炎症反应、心肌细胞死亡、线粒体功能/细胞代谢，以及心脏重构（包括心肌肥厚和纤维化），从而有效缓解不同类型的心力衰竭病理改变。

尽管探索氢气在不同心力衰竭模型中作用的研究数量正持续增加，但该领域仍处于起步阶段。未来需进一步明确氢气发挥作用的具体细胞内机制，同时验证其作为心力衰竭新型治疗手段的疗效与安全性。