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二甲双胍是二型糖尿病最有效的治疗药物之一,这种药物能特异性减少肝脏糖异生。糖异生又称为葡糖异生,由简单的非糖前体(乳酸、甘油、生糖氨基酸等)转变为葡萄糖或糖原的过程。糖异生保证了机体的血糖水平处于正常水平。二甲双胍不影响胰岛素释放,具有减肥作用和并不会引起低血糖。50多年来,二甲双胍在世界范围内被广泛使用,但是科学家并不了解二甲双胍为什么能抑制肝脏糖异生的分子机制。耶鲁大学医学院细胞与分子生理学系Gerald I. Shulman等研究发现,二甲双胍原来是通过抑制线粒体甘油磷酸脱氢酶产生的这一效应,文章刚刚在《自然》在线发表,这一研究不仅增加了关于二甲双胍治疗糖尿病的分子机制解释,而且对开发新型糖尿病治疗药物提供了理论基础。
NADH made in the cytosol by glycolysis cannot cross the mitochondrial membrane and contribute electrons to the electron transport chain (ETC) for ATP synthesis. Two mechanisms, the reversible malate–aspartate shuttle and (a) the unidirectional glycerophosphate shuttle, oxidize NADH in the cytosol and transport electrons into the mitochondria through metabolic intermediates. The glycerophosphate shuttle is composed of cytosolic and mitochondrial glycerophosphate dehydrogenases, two structurally distinct enzymes. b, Metformin had no effect on cGPD, which consists of two subunits and catalyses the conversion of dihydroyacetone phosphate (DHAP) to glycerol-3-phosphate (G-3-P), oxidizing one NADH. c, Metformin inhibited the activity of rat mGPD, a FAD-linked enzyme that transmits electron pairs to the electron transport chain through the quinone pool, purified from liver by immunoprecipitation. Inhibition of rat mGPD was non-competitive. Data shown are the average of five separate experiments. d, Metformin inhibited pure, recombinant human mGPD non-competitively, and decreased Vmax without affecting the Michaelis constant (Km). Data shown are representative of two experiments. e, Metformin also inhibited the activity of the bacterial mGPD isoform, Pediococcus sp. α-glycerophosphate oxidase, showing non-competitive kinetics. Data are mean ± s.e.m. (n = 4 or 5 technical replicates). *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001 by unpaired t-test.
研究发现,二甲双胍可非竞争性抑制这种氧化还原穿梭酶线粒体甘油磷酸脱氢酶的活性,导致肝脏细胞氧化还原状态改变,减少乳酸和甘油向葡萄糖的转化,使肝脏细胞糖异生速度下降。急性或慢性小剂量给二甲双胍处理,肝脏细胞浆还原性增强,而线粒体还原性降低(电子从细胞浆向线粒体传递效率下降),有效减少肝脏细胞内源性葡萄糖的产生。寡聚核酸阻断肝脏细胞线粒体甘油磷酸脱氢酶基因表达,也可以产生和二甲双胍慢性处理类似的效应,能消除二甲双胍慢性处理引起的细胞浆还原性增强的效应(为什么?),减少细胞浆葡萄糖浓度,抑制肝脏细胞内源性葡萄糖的产生。用线粒体甘油磷酸脱氢酶基因敲除动物,能重复出类似效应。
关于二甲双胍的研究,一直是学术上很受重视的课题,除这是一种有效治疗糖尿病的药物以外,大量研究证明这种药物能作为减肥药,能延长动物寿命,对多种器官损伤具有预适应效应。一般来讲,具有代谢调节的药物和分子,往往具有相对广泛的效应。现在的这一发现是二甲双胍能干扰能量代谢最关键的步骤,就是电子从细胞浆向线粒体传递的过程,这当然是可以产生明显的代谢调节效应。也是产生多种生物学效应的基础。作为一种酶抑制剂,往往具有多重生物学效应,一方面是代谢物改变会引起继发性效应,例如这个分子引起细胞内代谢环境发生的改变可以产生更多效应。另外,这种酶抑制剂也可能具有广泛性,就是说可能会对其他类似的酶产生效应。这种效应更可能是药物产生副面效应的基础,当然也可能是产生治疗效应的基础。这些问题都是需要进一步研究的。
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