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过去普遍的观点认为,新生儿容易发生感染是因为他们的免疫系统不成熟或是还未发育。美国科学家以活鼠和人脐血样本进行的实验挑战了传统观念,新生儿免疫功能低的原因是一种主动调节。
这听起来有一些不可思议。为了让有益细菌定居体内,新生儿的免疫系统主动抑制。每个作父母的都知道,婴儿容易发生细菌感染。最近的一项研究发现,婴儿是采取一种主动措施,以方便微生物可以在胃肠道、口腔和肺内生存有利身体健康的细菌。深入研究这一操作系统,或许可以让我们找到治疗新生儿感染的手段,并有利于提高免疫接种的效率。
子宫内的胎儿是无菌的。但自从经过产道开始,细菌、真菌就开始进入婴儿的身体定居下来。免疫系统如何能耐受这种突然的入侵(感染?)一直让科学家迷惑不解。为解决这个谜题,俄亥俄州辛辛那提儿童医院儿科感染性疾病医生Sing Sing Way等比较了6天年龄和成年小鼠的免疫细胞。研究结果发现,新生小鼠的红细胞上CD71(这个蛋白是转铁蛋白受体,该受体是介导含铁的铁蛋白从细胞外进入细胞内。)高度表达,这些细胞可以制造精氨酸酶抑制免疫反应。Way等给动物注射可以摧毁CD71+细胞的抗体,单核细胞增多性李斯特氏菌可以导致严重的新生儿感染,这种缺乏CD71+细胞的小鼠可以成功地克服这种细菌感染。但后果是,这种有更强免疫力的动物肠道细胞可被正常肠道细菌感染。
马萨诸塞州波士顿儿童医院儿科专家Ofer Levy认为,婴儿为避免炎症反应,从逻辑上看必须首先抑制免疫功能。如果新生儿没有这种特异功能,将会面临生存的困难。Way教授等也发现,人类的脐带也包含高水平的CD71+细胞。
人体免疫系统和微生物生态系统相互影响是维持健康的重要保证。虽然仍需要更多研究来确定人类的同样证据,但初步证明人体存在类似情况的结果已经非常令人信服。
现在该研究小主正在利用这一发现开发治疗新生儿疾病的手段。例如,早产儿容易发生坏死性肠炎,其中一个重要原因是这类孩子的肠道内缺乏细菌,而这些细菌是帮助他们消化某些食物的必须条件。Way教授估计是因为这些孩子没有足够多的CD71+细胞,免疫力过强,导致正常细菌无法顺利接种到肠道内,如果是这样,则可以通过输入细胞或用药物激活这些蛋白表达,从而抑制免疫反应,给友好细菌接种到婴儿体内提供足够的时间。
另外,婴儿在出生后几个月内不能立刻接种某些疫苗,因为这个阶段孩子的免疫功能太弱。在一些发展中国家,婴儿只有在刚出生的阶段可以接受医疗服务,往往无法获得疫苗接种机会。如果通过暂时抑制CD71+细胞,提高其免疫功能,或者也可以在出生后进行免疫接种。
Nature doi:10.1038/nature.2013.14112
资深研究员、医学中心该传染病部医生Sing SingWay 博士说:“孩子出生后的头几天是一个重要的发育时期,此时婴儿的免疫系统必须适应许多新的刺激物。这其中包括在子宫中不存在、但会随即移居到肠和皮肤等组织上的环境微生物。我们的研究发现从根本上改变了我们对于新生儿容易发生感染的看法,表明它是由这一发育期间积极的免疫抑制所引起,而不是免疫细胞不成熟所致。”
这里的抑制细胞是成熟红细胞的CD71+前体细胞。研究人员发现新生小鼠(和人类脐带血)中富有CD71+前体细胞,在婴儿适应他们充满微生物的新世界时这些细胞阻止了过度活跃免疫反应。CD71+细胞表达一种叫做arginase-2的酶,后者对于免疫细胞抑制至关重要。研究人员说,这一过程通过阻止响应细菌移居出现强烈的炎症,帮助了消化以及相关的功能。
研究人员通过在人类血细胞和小鼠模型中开展一系列的实验测试,证实新生儿暂时的免疫抑制不仅影响了肠道,还扩展影响了身体的其他部位。尽管众所周知新生儿易受感染,但由于较早的研究表明根据特定的实验环境幼鼠免疫力下降程度存在显著差异,于是Way和同事们开启了这项研究。研究人员推测除了不成熟免疫细胞,应该存在一种更好的理由来解释免疫力下降。
科学家们将来自成体小鼠的大量成体免疫系统细胞转移到新生小鼠体内,看看当小鼠接触到传染源时其是否能够提高新生儿免疫力。研究人员说他们发现新生小鼠的免疫力没有提高,成体细胞中的保护性免疫系统细胞因子生成仍然很少。而当研究人员在实验室培养物中将成体免疫细胞与新生细胞相混合时,也观察到了类似的结果
在一项补充实验中,研究人员将新生儿免疫系统细胞转移到接触传染源的成体小鼠体内。在成体小鼠中,新生儿免疫细胞生成了保护性的细胞因子tnf-α,帮助提高了免疫系统对于感染的保护性反应。
Way和同事们说,CD71+细胞免疫抑制使得健康细菌能够定居于肠道,这一益处至关重要,它重要程度超过了婴儿全身感染的威胁。研究人员强调了开展后续研究开发出保护新生儿避免全身感染新策略的重要性。其目标是在提供这种保护的同时,仍然允许CD71+完成自己的工作,帮助形成健康的肠道。
研究人员在他们正进行的研究中探索了一种策略,有可能通过CD71+细胞来调节或控制免疫抑制。作者们谨慎地表示,在直接将他们的研究发现应用于人类婴儿之前还需要开展更多的后续研究。
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