美国干预测试计划（ITP）：寻找各种潜在的长寿药

一项持续了几十年的老鼠研究发现了有望延长寿命的化合物，并排除了许多其他化合物

今年晚些时候，240只小鼠将开始食用掺有西地那非（即伟哥的活性成分）的食物。同样数量的小鼠将开始进食含有抗高血压药物卡托普利的食物。这些小鼠并不患有勃起功能障碍或高血压。它们是干预测试计划（ITP）的最新一批啮齿类动物参与者，这是一个由国家老龄研究所（NIA）资助并运行了22年的项目，旨在评估化合物是否能延长小鼠的寿命——希望它们也能在人类身上起到同样的作用。

到目前为止，ITP已经评估了60多种药物、膳食成分、激素、补充剂成分和其他分子，包括单独和组合使用。西地那非和卡托普利是8月底宣布的八种新候选药物之一，这是在NIA宣布将项目的年度资金——超过500万美元——再续5年后的几个月。

研究人员说，ITP物有所值。他们赞扬其透明度、严谨的方法和对复制的承诺——每种化合物都在三个地点进行测试。“对提出的延寿药物进行如此严格的验证是很重要的。”哈佛医学院的生物信息学家Mahdi Moqri表示，他没有参与该项目，但他正在研究衰老的生物标志物。

ITP“让我们注意到了一些有趣的药物”，伯明翰阿拉巴马大学的生物老年学家Steve Austad说，他曾担任该项目指导委员会的成员。ITP研究中有十二种化合物和两种组合延长了啮齿动物的寿命。这些积极发现尚未产生一种减缓人类衰老的治疗方法。但该项目还提供了另一个有价值的服务，Austad指出。“它还揭穿了一些被过度炒作的药物。”

 现在，治疗可能会延迟人类衰老的想法可能已经成为主流。但在2002年ITP启动时，“许多人认为你无法对衰老做任何事情，”密歇根大学（UM）的老年学家Richard Miller说，他是该项目的三位主要研究员之一。“这个领域的研究唯一目标是让老年人感到舒适。”

 一些研究表明某些化合物可以延长小鼠的生存期，但这些研究通常规模较小，结果很少被复制。“你不知道该相信什么，”宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的分子生物学家Joseph Baur说。

为了提供可信的证据，ITP遵循了大约20年相同的程序。每年春天，外部研究人员提名那些在小鼠或人类中提供健康益处、在其他生物体中延长寿命或触发其他积极效果的候选者。然后一个委员会选择最有前途的六到八个，这些在UM、德克萨斯大学健康科学中心和杰克逊实验室进行评估。 

研究人员在240只小鼠中测试每种干预措施——每个地点80只——同时另外160只作为对照。科学家们跟踪这些小鼠直到它们的生命结束，这可能超过2年。（一个配套研究，CITP，评估线虫中可能延长寿命的分子，以探索它们的效果并深入研究衰老机制。）

这三个机构试图确保一致性，使用相同的食物和垫料供应商，并在完全相同的条件下饲养小鼠。精确复制是一个挑战，罗格斯大学的分子神经遗传学家Monica Driscoll说，她是CITP的主要研究员之一。“我们花了一年时间解决实验室之间的差异。” 

科学家们说，ITP的另一个优点是使用了小鼠本身。研究通常依赖于纯系小鼠，其遗传特性可能会误导研究者。相比之下，ITP的啮齿动物来自两个杂交品系的交叉，使它们在基因上更加多样化——因此更类似于人类。

该计划公布了所有的结果，即使是负面的。Miller表示，这种开放性是项目从一开始就有的特点，与许多公司在该领域的沉默形成对比。“有很多初创公司想要开发抗衰老药物，但我们对他们在做什么一无所知。”

该项目驳斥的化合物包括畅销的补充剂L-亮氨酸和MitoQ、鱼油和姜黄中的成分姜黄素。备受推崇的葡萄提取物白藜芦醇也在三轮研究中表现平平。“他们对白藜芦醇进行了彻底的研究”但未能发现任何证据表明食用它的小鼠能多活一些时间，Austad说。

尽管如此，与大多数科学家最初的预期相反，ITP确实发现了能够延长小鼠寿命数周或数月的分子——Miller表示，这表明“衰老是可以改变的”。到目前为止，它最大的发现是药物雷帕霉素，通常用于防止移植排斥反应，即使在小鼠晚年开始使用也能增加寿命。

Baur说，这种药物的积极效果令人惊讶，因为雷帕霉素抑制免疫系统。但是其他团队的后续研究表明，它和密切相关的分子可以抵消人类衰老的一些效应。例如，2014年的一项研究发现一种雷帕霉素衍生物改善了老年患者对流感疫苗的反应。其他临床试验正在测试该药物或其亲属是否对阿尔茨海默病、肌肉无力、牙龈疾病和其他与年龄相关的状况有益。Austad表示，该项目还发现了其他看似有益的黑马分子，包括糖尿病治疗药物卡格列净和一种雌激素形式17α-雌二醇。

ITP“增加了我们至少有一种抗衰干预措施对人类有效的机会，”该项目的科学家Jennifer Fox说。但将其见解转化为治疗方法是困难的。美国食品和药物管理局（FDA）不认为衰老是一种疾病，不会接受延迟衰老的迹象作为临床试验的终点。Miller指出，由阿尔伯特·爱因斯坦医学院的遗传学家Nir Barzilai领导的一项拟议试验确实获得了FDA的许可，可以使用包括癌症和痴呆在内的与年龄相关状况的发生作为指标。然而，研究人员尚未能筹集到启动这项试验所需的5000万美元，该试验将跟踪3000名老年人服用糖尿病药物二甲双胍6年。

Miller表示，ITP的数据表明了一种增加人类研究成功率的方法。去年，他和他的同事分析了长寿小鼠的结果，以确定他们所说的衰老速率指标——衡量个体衰老速度的措施，包括脂肪中称为巨噬细胞的免疫细胞数量和血液中的激素水平。Miller及其同事正在寻求资金，以测试这些指标是否会在小鼠仅消费化合物一段时间后开始变化。如果是这样，他说，研究人员可以观察人类样本中的类似变化，也许能识别出更有可能在临床试验中起作用的分子。

Driscoll表示，“我们仍在寻找重磅药物，但我们意识到这很复杂。”不过，该计划并未显露老态。在过去两年中，ITP收到了25个和29个测试分子的提案，是几年前的两倍。“仍然需要这种黄金标准方法，”Baur说。