葛根素通过脑肠轴减少脂肪吸收

过去人们认为，脂肪通过肠壁的吸收依赖于被动扩散。然而，现在发现一个大脑-肠道回路可以控制吸收的表面积大小。一种使该回路失活的化合物在小鼠身上引起了体重减轻，这表明该回路可能是抗肥胖药物的潜在靶点。

问题

过量食用高脂或高热量食物是导致肥胖和全球代谢疾病增加的一个关键因素。160多年前，小肠被确认为脂肪吸收的主要部位。小肠已经进化成一个复杂的吸收系统：这种延长的管道内衬着指状结构，称为绒毛，顶端覆盖着微小的刷毛状微绒毛突起，这些结构共同最大化了营养摄取的表面积。

脂肪吸收一直被视为一种跨肠上皮细胞发生的被动扩散过程，不受中枢神经系统的控制。然而，一些证据与这一观点相矛盾，目前尚不清楚脑-肠通路的功能障碍是否会导致肥胖。因此，确定大脑如何与肠道交流以调节脂肪吸收非常重要。揭示这些机制有助于发现对抗肥胖和推进代谢健康管理的新疗法。

发现

我们发现迷走神经在调节脂肪吸收中起到了关键作用，它介导了大脑和肠道之间的双向通讯。在哺乳动物中，位于脑干的迷走神经背侧运动核（DMV）中的神经元向胃肠道的各个部分延伸投射。我们使用了一种称为化学遗传学的技术来操纵DMV神经元群体的活动，这些神经元投射到小鼠肠道的不同部位，即十二指肠、空肠和回肠。有趣的是，沉默投射到空肠（但不包括其他肠道区域）的DMV神经元导致了脂肪吸收显著减少和随后的体重减轻。电子显微镜显示，沉默这个DMV-迷走神经-空肠回路缩短了空肠中的微绒毛。

在寻找潜在的抗肥胖药物时，我们筛选了天然化合物以检测其降低小鼠脑切片中DMV神经元活动的能力。一种来自藤本植物野葛根（Pueraria lobata (Willd.)）的化合物——葛根素，作为一种长期用于传统中医的化合物，被认为是一个有前景的候选者。然后，我们从脑干样本中筛选了数百种蛋白质，以找到该化合物的靶点。这种方法揭示了葛根素结合了含有α1蛋白亚基的抑制性GABAA受体。缺乏迷走神经神经元中α1亚基的小鼠对葛根素没有表现出体重减轻或微绒毛缩短的反应（图1）。我们进一步使用冷冻电镜确定了葛根素在GABAA受体上的结合位点。

图1 | 一个大脑-肠道轴调控肠道脂肪吸收。a，小鼠被喂食高脂饮食，并用一种无效载体物质（Veh）或一种叫做葛根素（Pue）的化合物处理。与对照小鼠（flox-Veh）相比，用Pue处理的小鼠（flox-Pue）体重减轻。这种效果依赖于连接大脑和肠道的迷走神经神经元中的GABAA受体中存在α1蛋白亚基；对于经过基因工程改造以在这些迷走神经神经元中缺乏该亚基的小鼠（cKO-Pue小鼠和cKO-Veh小鼠，它们增重相似），Pue没有效果。b，电子显微图显示，与flox-Veh对照组相比，flox-Pue小鼠的肠道内衬的指状结构顶部的小刷毛状突起（微绒毛）变短。Pue对cKO小鼠的微绒毛长度没有影响。

意义

当前肥胖的临床管理包括手术减小胃的大小或绕过部分肠道。我们的研究表明，缩短空肠中的微绒毛长度可以类似地缩小肠道表面积，从而限制脂肪吸收，可能减少进行减肥手术的需求以达到长期减重。

奥利司他获美国食品和药物管理局批准，通过阻止脂肪酶分解脂质分子来减少脂肪吸收，但偶尔会导致肝损伤。与奥利司他不同，葛根素针对大脑-肠道通路且没有这样的副作用，因此可能提供一种更安全的限制脂肪吸收的替代方案。未来的临床研究需要确定葛根素在人类中的治疗效果和潜在副作用。

乙酰胆碱是一种在迷走神经末端释放的主要神经递质分子。它可能在这里描述的回路中起作用，例如通过刺激调节构成微绒毛的某些蛋白质。进一步的研究将需要确定涉及大脑-肠道通讯的神经调节信号通路及其在空肠上皮细胞中的下游分子机制。

高脂饮食通过肠道-大脑轴影响某些大脑区域的活动，这需要进一步研究大脑如何反映高脂饮食的信号并将其投射到DMV。绘制DMV中的神经元亚群与肠道段的关系将增强我们对大脑控制身体的理解。——张春雷和王其秋来自中国上海交通大学医学院瑞金医院。

专家意见

作者展示了一个极其新颖的大脑-肠道信号，该信号调节肠道中的脂肪吸收，开辟了许多新的研究方向。使用复杂且有针对性的方法，作者提供了证据表明操纵这种大脑-肠道信号（例如使用葛根素分子）可以进一步研究其在减肥中的治疗潜力。——弗兰克·杜卡，美国亚利桑那大学，亚利桑那州图森市。

论文背后的故事

在我们发现了调节肠道脂肪吸收的大脑-肠道回路之后，我们的研究工作转向了寻找一个调节因子。尽管葛根素作为一个引人注目的候选者出现了，但我们的工作几乎停滞了两年，在此期间我们无法确定葛根素的结合靶点。一次偶然的突破发生在我与中国上海中国科学院（CAS）的一位才华横溢的化学家南发俊共进晚餐时。一个月后，我们从他那里收到了标记有生物素分子的葛根素探针。我们用这些探针确定了GABAA受体为结合靶点。当我看到DMV神经元中葛根素探针与受体的免疫荧光共染色时，那一刻令人激动不已。这张大幅照片现在装饰着我书房的墙壁。我很感激能与我团队、合作者和朋友们（包括加拿大多伦多大学的分子遗传学家许志强和中国上海中国科学院的发育生物学家曾毅）一起工作，他们的努力使这项工作成为可能。——J.W.

来自编辑的话

这是一项跨越代谢学、生理学、神经科学和结构生物学的伟大研究。我们知道大脑可以通过促进行为或激素分泌来协调许多代谢过程。在这里，作者展示了一条直接的大脑-迷走神经-小肠链接，通过这条链接大脑可以影响小肠对脂质的摄取。他们还证明了大脑中的一个可靶向的GABA受体促进了这一过程。——乔治·卡普塔，《自然》杂志高级编辑。

A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption | Nature (sjuku.top)