为什么新减肥药似乎万能？

马里兰州巴尔的摩有一家酒吧，很少有人能进入。它配备了鸡尾酒站、啤酒龙头和摆满烈酒的架子。但只有科学家或药物试验志愿者才会光顾，因为这个“酒吧”实际上是一个研究实验室。在美国国立卫生研究院（NIH）的一个小型房间里，科学家们利用酒吧的氛围来研究重磅抗肥胖药物是否也能抑制酒精渴望。

越来越多的证据表明它们可能有这样的作用。动物研究和电子健康记录的分析显示，最新一波减肥药物——被称为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂——可以减少多种渴望或成瘾行为，从酒精到烟草使用。

“我们需要随机对照临床试验作为下一步，”位于巴尔的摩NIH的成瘾研究员Lorenzo Leggio说。在他主导的试验中，志愿者们坐在吧台前，可以观看、闻味并手持他们最喜欢的饮料，同时进行关于他们的渴望等问题的测试；另外，参与者在看酒精图片时将接受大脑扫描。一些人将被给予减肥药物司美格鲁肽（以Wegovy为商标销售），而其他人将获得安慰剂。

成瘾研究员Lorenzo Leggio（右）与同事George Koob在美国国立卫生研究院的实验室酒吧中。

GLP-1药物的潜在额外好处不仅仅是抑制成瘾。其他研究表明，它们可以降低心血管疾病或慢性肾脏疾病患者的死亡、中风和心脏病发作风险，缓解睡眠呼吸暂停症状，甚至减缓帕金森病的发展。现在有数百项临床试验正在测试这些药物对脂肪肝病、阿尔茨海默病、认知功能障碍和HIV并发症等不同疾病的治疗效果（详见本文末尾的“肥胖药物可能治疗的疾病”）。

“我们正处于一个阶段，GLP-1类药物被视为几乎所有疾病的可能治愈方法，”密歇根大学安阿伯分校的肥胖专家Randy Seeley说，他为几家开发肥胖药物的公司提供咨询并接受研究资金。

证明这些药物在哪些情况下有用可能需要多年时间。理解它们的工作原理可能更加困难。在某些情况下，如心血管疾病患者，原因似乎很简单：减重几乎肯定提供了大部分益处。但在成瘾和帕金森病等条件下观察到的效果涉及其他机制，这些机制远未被解开。

Leggio指出，弄清楚这些机制有助于解释为什么有些人对这些药物的反应比其他人更好，以及如何减轻潜在的副作用，如恶心、便秘、减肥期间肌肉量减少以及（在极少数情况下）胰腺炎。

对于大多数临床医生和寻求治疗的人来说，有效且安全的药物可能就足够了，加拿大多伦多大学的内分泌学家Daniel Drucker说，他为肥胖药公司提供咨询并接受研究资金。“但如果你想利用可能的治疗效果，使下一代药物变得更好，那么你应该知道它在何处起作用以及它是如何工作的，”他说。

穿透大脑

肥胖药物的关键特性是它们模仿天然GLP-1激素并激活它通常会针对的相同受体。但由于合成药物的寿命较长，它们的效用远远超出了它们所模仿的激素。

人体内有两个天然GLP-1系统：一个在肠道，另一个在大脑。每顿饭后，肠壁细胞会产生GLP-1。这会刺激胰腺释放胰岛素，帮助调节血糖水平，抑制食欲并减缓消化速度。

第二个系统只在特定条件下激活，如大餐后或应对压力源如感染。在这些情况下，后脑——大脑的下部区域，包括部分脑干——的神经元也可以产生GLP-1，并且在大脑的许多神经元中有该激素的受体。它们包括那些参与食欲控制、情绪调节、奖励和运动的神经元。

这两个系统似乎是完全独立的。人们曾认为肠道GLP-1通过迷走神经（穿过脑干）与后脑神经元通信，但研究人员已经表明这些系统通常不会相互作用。肠道激素释放到血液中后很快就会被代谢：它在几分钟内就会消失。

相比之下，合成GLP-1药物在体内的持续时间要长得多——司美格鲁肽和另一种药物替尔泊肽的情况是一周或更长时间。这使它们有更好的机会进入大脑（见“肥胖药物在哪里起作用？”）。

这些药物很可能同时针对外周器官和大脑中的GLP-1受体，宾夕法尼亚州立大学帕克分校和瑞典哥德堡大学的神经科学家Karolina Skibicka说，她也从肥胖药公司获得资金并为其提供咨询。“这与我们的正常生理功能有很大的不同，”她说。“这是这些药物不仅在治疗肥胖方面如此成功，而且可能在其他疾病上也有效的原因之一，”她补充道。

目前尚不清楚这些药物实际能深入大脑的多深。动物研究表明，这类中的某些药物可以穿过血脑屏障，这是一个决定哪些物质可以进入大脑的保护层。但一些科学家表示，这些药物不能深入穿透，只能访问血脑屏障可能漏出的某些区域，从而可能引发一连串的信号。（一项由行业赞助的研究发现，司美格鲁肽不能穿过血脑屏障。）

“这些药物能够激活它们显然无法穿透的大脑深处区域。这仍然是一个谜，”Drucker说，他对GLP-1激素的研究有助于这些药物的开发。

对抗渴望

尽管存在这个谜团，但越来越清楚，肥胖药物可能以与抑制食欲相关的方式抑制成瘾。

对于食欲控制，动物研究表明，这些药物主要作用于下丘脑和后脑中的GLP-1受体上的神经元。这些区域调节饥饿、体温和心率等功能。

但它们的作用不止于此。药物还影响控制味觉、奖励和价值的神经通路——神经科学家们称之为显著性的属性，科罗拉多大学安舒茨医学校区的神经发育专家Allison Shapiro说。神经递质多巴胺在这些通路中扮演重要角色，但它不是唯一的参与者：这些回路复杂且尚未完全理解。

药物对奖励和显著性的影响表明了它们也可能影响渴望和成瘾的原因，Leggio说。它们被认为会减弱大脑的奖励系统，使个体可能不会感到再喝一杯酒、再抽一支烟或再吃一片披萨来获得额外的愉悦冲动。这并不一定意味着药物会减少人们感受愉悦的能力，只是他们可能不那么倾向于不断重复自己的行为以寻求奖励。

Leggio补充说，在成瘾的情况下还有另一个因素需要考虑：像酒精和甲基苯丙胺这样的物质可以破坏血脑屏障，可能会影响GLP-1药物的作用。“给一个健康的人服用这种药物可能与给一个有成瘾障碍且其血脑屏障已被破坏的人服用相同的药物有所不同，”他说。

GLP-1药物正在被测试作为治疗多种物质使用障碍的方法。一项小型试验——尚未发表，但在2月份的一个会议上报告——发现，接受阿片类药物使用障碍治疗的人服用一种名为利拉鲁肽的GLP-1药物后，报告称阿片类渴望减少了40%。另一项研究正在评估另一种GLP-1类似物艾塞那肽治疗可卡因成瘾的潜力。临床试验也在调查司美格鲁肽、利拉鲁肽和艾塞那肽是否可以帮助人们戒烟。

一些肥胖药物正在试验其减少尼古丁渴望的能力。

减肥的好处

对于某些疾病，这些药物的益处直接源于减重。例如，已知心血管疾病患者会因减重而受益，从而摆脱可能导致动脉堵塞的累积脂肪。不出所料，一项试验发现，患有心脏病的肥胖或超重患者在服用司美格鲁肽后，发生严重心血管事件（包括死亡、中风或心脏病发作）的风险降低了20%1。

减肥也是阻塞性睡眠呼吸暂停的有效疗法，因为过度体重会导致颈部脂肪堆积，这可能在睡眠时暂时阻塞气道。一项关于替尔泊肽的试验显示了对这种状况的益处3。

或许不那么明显的是，减肥也解释了为什么司美格鲁肽能够缓解一种影响卵巢的状况——多囊卵巢综合征（PCOS）。研究已经确定，减重和遵循健康饮食有助于减轻与过量睾酮、不规律或错过月经以及胰岛素抵抗相关的PCOS症状，后者是一种身体细胞在从血液中吸收糖分（葡萄糖）时使用胰岛素困难的状况。

在去年（但尚未发表在期刊上）呈现的一项临床试验中，研究人员用司美格鲁肽或密集营养师主导的计划治疗了四个月的肥胖PCOS女孩和年轻女性。两组都经历了睾酮减少和月经次数增加。在司美格鲁肽组，参与者减重越多，改善越大9。“我们发现的是，如预期的那样，司美格鲁肽改善了葡萄糖代谢。但所有其他生殖和代谢方面的改善都是因为减重，”科罗拉多大学安舒茨医学校区的儿科内分泌学家Melanie Cree说，她领导了这项试验。

控制炎症

但是有很多情况下，减重并不能解释药物的益处。一项针对2型糖尿病和慢性肾病患者的临床试验发现，司美格鲁肽将严重肾脏并发症的风险（包括需要透析和移植）降低了24%。研究2得出结论，肾脏保护的机制与参与者体重变化无关。相反，作者假设该药物通过减少肾脏中的炎症起作用。

司美格鲁肽（市场上称为Wegovy）在一项针对2型糖尿病患者的试验中减少了严重肾脏并发症。图片来源：M. Scott Brauer/纽约时报/Redux/eyevine

炎症发生在免疫细胞迅速赶到受伤或疾病部位以开始愈合过程时。但如果它变成慢性的，这可能会导致健康问题。动物实验已经证明，作用于GLP-1受体的药物可以抑制肾脏、心脏和肝脏中的炎症。

这有助于解释survodutide（一种模拟GLP-1和另一种涉及血糖调节的激素胰高血糖素的药物）在一种称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的脂肪肝病中的积极效果。在临床试验中，根据参与者接受的剂量，该药物使47%至62%的患者病情有所改善10。

这一机制涉及到大脑以及外周器官。在身体的许多地方可以在免疫细胞上找到GLP-1受体，所以这是一个明显的途径。但在一些药物减少炎症的组织中，周围并没有很多GLP-1受体。去年的一项研究发现，在这些器官中，大脑中的GLP-1受体很可能是抗炎作用的原因。当研究人员使用基因方法或药物阻断动物大脑中的GLP-1受体时，治疗不再减少多个组织中的炎症，从而确认了这种联系11。

帕金森病和阿尔茨海默病

抗炎效果也可能解释了GLP-1药物如何帮助缓解帕金森病4,11和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的症状。这些疾病的批准药物并不针对这些疾病特征性的过度脑内炎症。

在一项试验中，与接受安慰剂的人相比，服用艾塞那肽的帕金森病患者的运动能力显著改善12。一项更大规模、III期临床试验正在测试同一种药物，结果预计于今年公布。伦敦大学学院的神经学家Tom Foltynie正领导这项工作，他自2008年起受动物模型中展示其神经保护属性的基础研究的启发，开始探索艾塞那肽的潜力。

帕金森病部分是由于神经元线粒体的损伤引起的，这些细胞器负责能量生产。当细胞耗尽能量时，它们无法自我修复，细胞连接也会停止工作。这会导致炎症，可能进一步恶化情况，Foltynie说。一些受影响的神经元产生多巴胺，多巴胺在运动和协调中发挥作用，并解释了该疾病的主要症状。

Foltynie的假设是艾塞那肽减少炎症并改善线粒体功能，这可能使神经元重新开始工作，从而改善运动症状。

中国郑州河南创新医学科学院的神经科学家Christian Hölscher表示，GLP-1药物在帕金森病中的临床证据已经非常令人信服，如果III期试验结果积极，艾塞那肽将成为临床实践的游戏规则改变者。Hölscher是丹麦哥本哈根Kariya制药公司的首席科学官，该公司正在探索使用GLP-1药物作为治疗神经退行性疾病的方法。

他现在正在研究开发能够以比目前可用药物更高的浓度穿透大脑的GLP-1药物的策略。“进入大脑的能力和神经保护效果之间存在明显的相关性，”他说。

类似的机制也可以解释阿尔茨海默病的一些有希望的初步结果。Hölscher的同事在7月的一次会议上提出了一项小型、未发表的研究，表明与接受安慰剂的人相比，服用利拉鲁肽的阿尔茨海默病患者的认知衰退在一年内减缓了18%。

司美格鲁肽也在丹麦Bagsvaerd的制药公司Novo Nordisk赞助的两项大型临床试验中被评估用于治疗早期阿尔茨海默病。

所有疾病？

GLP-1药物的潜在用途清单并没有就此结束。由于这些药物被认为作用于神经递质血清素——许多抗抑郁药的目标——研究人员想知道它们是否有潜力治疗抑郁症和焦虑症。

例如，Skibicka和她的同事研究了天然激素GLP-1和药物艾塞那肽在大鼠中的效果，发现长期给予这两种物质减少了这些动物的类似抑郁行为13。

尚不清楚对人类的效果是否会相同，但至少有一项临床试验正在进行中，以评估司美格鲁肽作为治疗重度抑郁症患者认知功能障碍（包括思维清晰、集中注意力和记忆困难）的治疗手段。

越来越难以找到一个不受这些药物某种方式影响的生理系统。研究人员还在调查这些药物可能会如何影响生育能力，并探索它们治疗炎症性疾病（如关节炎）的潜力。

但Seeley表示，这个领域应该保持谨慎，特别是在决定体重正常或不肥胖的人是否应该服用这些药物时，考虑到它们的副作用。

塔夫茨大学新黑文市耶鲁大学的神经科学家Tamas Horvath质疑将这些药物描述为万能药的做法——特别是因为研究人员仍然不知道长期使用这些药物可能会有什么样的效果。“我们不知道连续使用多年甚至几十年的结果，”他说。