在水生所实习的时候，我经常拿着塑料的代金券替刘老师去图书馆复印文献，然后根据查到的文献，他会让我再去查阅文献里的文献，如此寻根问底直至问题的源头。在交给老师之前，我也会翻阅那些论文-大多看不懂，但是中国的作者寥寥，彼时中国生物相关的研究，离“西方发达国家”仍有差距。一时竟有“身无一“文”，心忧科学；读破万卷，神交西人”之憾，亦为我日后留学种下了一粒种子。

        2006年，当我埋头于MbL1蛋白的变复性实验时，对“蛋白质如何折叠与失活”这一科学问题产生了浓厚兴趣。在浩如烟海的文献中，我邂逅了一篇来自1931年的论文——《Studies on denaturation of proteins. XIII. A theory of denaturation》，它在发表64年后被《Advances in Protein Chemistry》郑重重刊。作者吴宪（Hsien Wu）先生，由此被公认为蛋白质变性理论的开创者。穿越一个多甲子的时光，先生当年对变性现象的精确界定、对分子机制的深邃推测（甚至预言了“过冷”可能导致蛋白变性），无一不与后世研究惊人地契合。这是一种何等卓越的、穿透表象直抵核心的科学直觉！该文章以英文写成，发表在《中国生理学杂志》，未引起学术界的重视；而在1936年，Mirsky和Pauling在PNAS发表了了《on the structure of native, denatured, and coagulated proteins》，美国科学院院刊上发表加上Pauling的加持，在国际上引起重视与反响。吴宪先生的这篇论文如同一盏穿越时空的明灯，让我深刻体会到，伟大的科学思想如何能够历久弥新。一为我国积弱时期竟有如此人物而惊叹，亦为诞生于旧中国的理论的命运难以释怀！

     （吴宪论文，该研究在北京协和医院完成，文章发表于《中国生理学杂志》）

(Mirsky 和 Pauling论文)

         缘分兜兜转转，2年后我开始从事核酸复制机理的研究时，竟然在历史文献中，偶遇了吴宪先生的长子，吴瑞先生40年前的经典之作；给当时为纯化精疲力竭的我，点燃希望之光。

        那时我做实验经常要用到放射性元素去标记核酸，然后对引物延伸后进行PAGE电泳。生化教材上介绍该技术起源于Sanger及Maxam-Gilbert测序方法，直到我读到吴瑞（Ray Wu）在1968年发表在JMB的<Structure and base sequence in the cohesive ends of bacteriophage l DNA>以及1970年<Nucleotide Sequence Analysis of DNA>提出了用DNA聚合酶和放射性标记的dNTP，测定l噬菌体粘性末端的核苷酸序列（dpCpGpCpCpGpCpCpC），才发现课本上如此重要的信息居然缺失！在当时的技术背景下，这是非常了不起的突破。更重要的是，吴瑞提出了基于核酸酶延伸（sequencing by synthesis）的测序思想 （类似于边盖房子，边记录每一块砖的序号），这是里程碑式的事件，亦是第一代测序与第二代测序的核心原理。在1970的JMB文章中，吴瑞还指出可以用exonuclease III获得单链DNA用于测序。在此之后，Sanger开启了他的DNA测序的一系列工作中（< Use of DNA Polymerase I Primed by a Synthetic Oligonucleotide to Determine a Nucleotide Sequence in Phage f1 DNA > ，PNAS，1973）亦引用了吴瑞1970的JMB文章，而且放射性碱基分离也是采取了吴瑞文中的二维展开的方法，而后用PAGE提升测序分辨率（Sanger等<A Rapid Method for Determining Sequences in DNA by Primed Synthesis with DNA Polymerase>，1975，JMB），再用链终止的方法降低了操作难度（Sanger等<DNA sequencing with chain-terminating inhibitors>，1977，PNAS）。Sanger因DNA测序（与Berg及Gilbert一起）获得诺贝尔化学奖（1980）的时候，作为0到1突破的吴瑞却失之交臂，真是令人费解！

（吴瑞先生测序论文） 

  在l噬菌体粘性末端核酸测序的研究中，几乎所有的酶与化学试剂他都再次纯化以尽可能出去杂质，如他在文章中写道：“Their procedure was modified and expanded to fit my particular needs.”，”---,and therefore was pure enough for my purpose.”，[a-³²P]dGTP 则是由他自己合成。这是那一代科学家们的特质：知行合一，躬身实践。知道很重要，更重要的是自己动手做实验来验证“知”，他这种潜心实干的精神，深深的鼓舞了我。当时Benkovic组有个项目，需要纯化了8个蛋白（其中5个蛋白是多亚基蛋白，分子量最大的有286kDa）来重现细胞内DNA复制的现象。有人不愿意干这活，我卷起袖子，花了2年的时间，把这8个酶一个一个纯化出来。当把这些蛋白和底物放在一起，看到放射性结果显示出来的条带时，一切的努力，都是值得的！我也因此建立了构建复杂多酶体系的信心，并以此为方向研究至今。

  吴宪先生是中国近代化学研究的佼佼者，在北京协和医学院有吴宪大楼；而其子吴瑞先生在上世纪80年代，组织了多批中国学子到美国学习（生物类），参与培养了一大批华人生物学精英，而今大都活跃在生物研究的一线: 如王小凡、袁钧瑛、韩珉、施扬、吴虹、马骏、傅向东、傅新元、王晓东等等。

  加入科学网博客后，我在机构博客一栏发现了"吴瑞纪念基金会"。其宗旨写道："激发亚洲地区最有前途的博士研究生努力成为生命科学领域的未来领导者"。

  伟大的人物如皓月当空，不喧嚣，却以清辉默默照亮后来者的长路。

  十八年前的今天，吴瑞先生辞世。他对科学的赤诚、对故土的眷恋，至今仍在，值得永远铭记。