背景：持续的炎症会随着时间逐渐对身体造成损害。氢气具有特异性地中和活性氧（ROS）、减轻疾病严重程度以及增强整体健康的潜力。目前，对口服固态氢胶囊（OSHCs）的抗炎和抗氧化特性的研究有限，促使我们检查OSHCs的有益效果。随后，我们进行了一项临床研究，以评估OSHCs补充对慢性炎症患者的影响。

材料和方法：最初，我们通过将OSHCs溶液与富氢水（HRW）和钙氢化物（CaH2）处理过的水进行比较，评估了OSHCs溶液的氧化还原潜能（ORP）特性。在我们的门诊部门，接受不同剂量OSHCs治疗的稳定慢性疾病患者被随机分为低、中、高剂量组，为期4周。主要结果包括四周后血清红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）浓度的变化。次要结果包括简明疲劳量表-台湾版（BFI-T）疲劳评分、糖尿病控制状态量表（CSSD70）分数以及疾病活动评分28（DAS28）的变化。

结果：与HRW和CaH2相比，OSHCs在体外显示出长达60分钟的ORP降低，并能够在24小时内实现氢气的调节释放。共有30名参与者完成了研究，每个剂量（低/中/高）组有10人。平均ESR120从第一周到第四周显著下降，有明显的剂量效应（低剂量组，p = 0.494；高剂量组，p = 0.016）。总体而言，四周OSHCs给药后，平均CRP浓度显示出明显的下降趋势（w0 vs. w4，p = 0.077）。平均DAS28评分在接受OSHCs治疗后显著下降。此外，BFI-T和CSSD70分数也有所改善。

结论：OSHCs补充可能对慢性炎症患者产生抗炎和抗氧化作用。然而，进一步的临床研究可以探索OSHCs的潜在治疗效果。

Lu KC, Shen MC, Wang RL, Chen WW, Chiu SH, Kao YH, Liu FC, Hsiao PJ. Using oral molecular hydrogen supplements to combat microinflammation in humans: a pilot observational study. Int J Med Sci. 2024 Sep 9;21(12):2390-2401.

引言

炎症是身体对抗外来病原体的自然免疫防御。免疫系统的长期激活导致慢性炎症和持续的系统性反应，涉及连续的细胞因子释放。持续的慢性炎症可能导致人体累积损伤，促进各种慢性疾病的发展，包括心血管疾病、脑损伤、癌症、类风湿性关节炎、哮喘、糖尿病、代谢紊乱和痴呆，如最近的研究所示。从免疫相关细胞中持续释放促炎细胞因子和固有免疫系统的激活可导致慢性系统性炎症，从而在慢性医疗状况的发展或进展中发挥作用。C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）作为临床标志物，帮助医生准确诊断和监测各种急性和慢性状况。治疗慢性炎症复杂的临床表现仍然具有挑战性，目前没有有效的治疗方法。

最近的研究强调，使用氢气作为抗氧化剂有效地改善了与慢性炎症相关疾病的症状。氢气对细胞氧自由基有显著影响。它选择性地减少高度有毒的氧自由基，如羟基自由基和过氧亚硝酸盐，显示出对氧化应激的保护作用。此外，当前数据表明，氢气促进的细胞保护作用可以归因于细胞抗氧化防御的调整，包括抗氧化和细胞保护基因，以及细胞内外的氧化还原信号传导。此外，氢在生物系统中干扰活性氧物种（ROS），并通过选择性减少细胞毒性氧自由基充当抗氧化剂。尽管抗氧化假说认为清除羟基自由基可以部分解释H2的某些生物学效应，但关于H2状态的长期争论源于H2与其他细胞抗氧化剂的反应速率显著较低。除了其抗氧化功能外，H2还显示出多种效果，包括抗炎、抗凋亡、抗休克、抗代谢紊乱和自噬激活效果，以及保持线粒体功能的能力。总之，补充氢气消除了恶性自由基造成的损害，同时也消除了慢性炎症。例如，在帕金森病、心血管疾病、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病等疾病的患者中，氢补充已被证明可以减少炎症并改善症状。

关于氢气的临床研究日益增多，例如通过鼻吸氢气、注射氢盐水以及饮用富氢水（HRW）。最近的一项人体研究表明，气态氢可以减轻香烟毒物对肺部的损害。我们最近的一篇文章也表明，氢气不仅清除有害的氧自由基，还通过各种氧化还原信号通路促进抗氧化酶的产生。然而，关于氢气固态剂型的研究仅限于动物实验[22]。我们进行了一项观察性研究，重点关注口服氢气补充剂在人体中的应用。本研究旨在通过科学评估和客观临床指标，评估口服固态氢胶囊（OSHCs）补充对慢性炎症患者炎症状态的影响。

材料与方法

研究设计

在一项基础研究中，我们通过将OSHCs与HRW和氢化钙（CaH2）进行对比，探讨了OSHCs的抗氧化效果。为了调查OSHCs、CaH2和HRW的抗氧化能力，我们使用还原电位检测器（笔式氧化还原电位（ORP）计，ORP5041）测量这些不同溶液的还原电位。还原电位的负值越大，抗氧化能力越强。还原电位的负值持续时间越长，抗氧化时间越长。对于OSHCs和CaH2，每种取1克加入100毫升纯水中，用玻璃棒搅拌3分钟。富氢水（HRW）通过电解获得，氢浓度为1,200 ppb。

在临床研究中，参与者选自医院普通医学门诊部。筛选标准包括年龄在20岁或以上的成人，患有慢性稳定状况，如糖尿病、高血压和代谢综合征。关于招募，研究人员在入组前三个月以上对有复发性门诊就诊的慢性患者进行了随访。在门诊就诊期间，研究人员向患者解释了研究的内容和程序，包括患者的合作。研究人员确保每位患者了解整个研究过程并签署了知情同意书。这项临床研究于2022年7月进行（图 1）。

排除标准包括患有不稳定或晚期医疗疾病（如急性病或终末期癌症）、怀孕或哺乳期、过去6个月内参与过其他临床研究试验，或对补充剂中的原材料或加工成分过敏的患者。这些稳定的患者在门诊设置中没有任何药物调整。主要评估的结局是血液ESR（120）和血清CRP浓度的变化。此外，疾病活动评分28（DAS28）是用于评估类风湿性关节炎（RA）疾病活动的指标。“DAS”代表“疾病活动评分”，数字28指的是在此测量中评估的28个关节。

次要结局包括简明疲劳量表-台湾（BFI-T）疲劳评分、糖尿病控制状态量表（CSSD70）问卷和DAS28的分数变化。

研究方法：抗氧化氢补充剂

OSHCs被整合到现有治疗方案中，不改变其他处方，同时保持相同的剂量和临床治疗频率。珊瑚钙携带氢的原始方法已经描述过。OSHCs以固态剂型提供，每天作为辅助剂使用。

低剂量：每天1粒（早上空腹；1粒 × 28天 = 28粒）

中剂量：每天3粒（早上空腹；3粒 × 28天 = 84粒）

高剂量：每天6粒（早上3粒，晚上3粒；6粒 × 28天 = 168粒）

患者被指示服用胶囊4周，并被告知他们可以随时退出研究。

样本量。OSHCs补充对慢性疾病患者的抗炎作用是主要结局。在本研究中，假设基于抗炎效果提高10%的情况下，具有90%的功效和0.05的α值，需要30名患者的样本量。

图 1 研究流程图。

图 2 从HOHO Biotech Co., Ltd.（台湾台北）购买的OSHCs展示。

材料

OSHCs（富含氢的珊瑚钙）购自HOHO Biotech Co., Ltd.（台湾台北；图 2）。每粒胶囊含有0.17毫克富含氢的珊瑚钙，每克胶囊含有4.4 × 10^20个氢分子，相当于每粒胶囊含有7.5 × 10^16个氢分子。注入氢气的珊瑚钙是一种安全且方便的氢来源。先前已描述了珊瑚钙携带氢的原始方法。将含碳酸钙的珊瑚粉在800°C下循环处理1小时（高温），然后在300°C下处理4小时（低温），通过研磨获得颗粒大小为10 μm的氢粉。

不良反应/症状的测量

在四周期间，每位参与者都服用了规定的胶囊。在他们随后访问医院时，获取了20毫升血液和10毫升尿液样本。此外，还评估了体重、血压和血氧水平。仔细记录了不良反应，参与者完成了健康评估问卷。

统计分析

使用R统计软件（版本4.0.4；R核心团队，2021年）在Windows平台上进行统计分析。结果以平均值或四分位范围（IQR）表示。为了比较各组使用OSHCs前后的值，采用了配对t检验。为了比较年龄、ESR120、CRP浓度以及BFI-T和CSSD70评分在不同组别之间的差异，使用了单因素方差分析（ANOVA），并使用卡方检验比较不同组别患者的性别分布。数据以平均值±标准差（means ± SDs）表示，并附有95%置信区间（CIs）。p值<0.05被认为具有统计学意义。

结果

OSHCs、HRW和CaH2还原电位的比较

与HRW溶液有限的60分钟减少还原电位（抗氧化效果）相比，OSHCs溶液能够在24小时内控制释放氢气，并保持持续的强还原电位。还原电位值越高，OSHCs溶液显示出比CaH2和HRW溶液更持久的药理作用和更强的还原电位稳定性。体外实验证实了24小时持续的抗氧化效果，因为OSHCs的还原电位在同一时间段内保持不变（图 3）。

人口统计学。共有30名患者被随机分配到三个10人小组（低剂量、中剂量和高剂量组）并完成了研究。参与者包括10名男性和20名女性，平均年龄为64.86岁（范围：32-82岁；表 1）。值得注意的是，没有接受OSHCs补充的患者报告不良反应或毒性。所有参与者都有既往慢性疾病并处于慢性炎症状态。在队列中，约三分之一的参与者患有类风湿性关节炎（n=10），5人患有2型糖尿病，4人患有代谢性疾病，3人患有高血压（图 4）。

主要结果指标集中在炎症标记物（ESR120和CRP浓度）的变化上。

本研究旨在评估OSHCs补充作为辅助治疗的抗氧化效果。30名参与者在4周内参与了研究。在三个时间点对血液和尿液检测结果以及诊断量表评分进行了评估：服用胶囊前（w0）、服用胶囊后一周（w1）和服用胶囊后四周（w4）。参与者被随机分配到低剂量、中剂量和高剂量三个组，以调查剂量相关效应。

ESR120的变化

ESR120的标准值为0-20 mm/h。值得注意的是，在高剂量组中，抗炎反应迅速起效，在第一周内达到显著效果，并在第四周进一步改善。具体来说，高剂量组的平均ESR120从87.8降至第一周后的79.6（w0 vs. w1, p = 0.034, 95% CI: 56.66, 102.54），到第四周后降至75（w0 vs. w4, p = 0.016, 95% CI: 53.26, 96.74）。虽然在低剂量组（p = 0.494, 95% CI: 51.93, 110.67；图5A）和中剂量组（p = 0.195, 95% CI: 37.81, 87.99；图5B）之间未检测到显著差异，但在高剂量组中检测到显著的剂量依赖性差异（p = 0.016, 95% CI: 53.26, 96.74；图5C）。需要进一步澄清的是，将OSHCs的使用从四周延长至三个月或六个月的低剂量和中剂量是否会导致更好的抗炎效果。

CRP浓度的变化

标准CRP浓度为<1 mg/dl。一般来说，无论剂量如何，CRP浓度都表现出抗炎效果。使用OSHCs前的平均CRP水平为1.46 mg/dl，使用四周后的平均CRP水平为0.80 mg/dl，达到了<1 mg/dl的标准，没有基于剂量的区别。尽管统计上不显著，但观察到了抗炎趋势（w0 vs. w4, p = 0.077, 95% CI: -0.29, 1.90）（图6）。

图3口服OSHCs与富氢水（HRW）和氢化钙（CaH2）相比具有优势，因为它们具有稳定且持续的强还原电位。

图4 慢性疾病和所有患者的分布。

表 1患者的人口统计学和基线特征（n=30）。

* p-value<0.05；三组年龄、ESR120、CRP、BFI-T、CSSD70值比较采用单因素方差检验，性别比较不同组患者的分布采用卡方检验。

缩写：BFI-T，台湾简明疲劳量表；CRP，C反应蛋白；CSSD70，糖尿病控制状态量表；ESR，红细胞沉降率；F，女性；M，男性。

图5 在0至4周期间，红细胞沉降率（ESR）-120的变化（n=30）。正常范围：男性，<10；女性，<15mm/小时。(A)低剂量组。(B)中剂量组。(C)高剂量组。数据用箱形图表示（ns：不显著；*p < 0.05；**p < 0.01；***p < 0.001），并采用配对t检验进行分析。

次要结果指标是BFI-T、CSSD70和DAS28评分的变化。

30名患者中有8名经历了睡眠质量的改善，而30名患者中有7名报告了能量水平的增加。较低的BFI-T得分表示疲劳减轻。使用OSHCs一个月后改善了慢性疲劳。服用胶囊前的平均得分为31.10，使用四周后平均得分降至27.03。尽管差异在统计上不显著，但观察到明显的下降趋势（p = 0.125, 95% CI: 15.56, 38.51；图7A）。

图6 从0到4周C反应蛋白（CRP）的变化（n=30）。正常范围为< 1 mg/dl。数据通过箱线图表示（ns：不显著；*p < 0.05；**p < 0.01；***p < 0.001），并使用配对t检验进行分析。

较高的CSSD70评分表明糖尿病控制有所改善。在使用了一个月的OSHC后，CSSD70评分有所增加。在消费OSHC之前，平均CSSD70评分为15.38，使用四周后增加到16.97。尽管差异没有统计学意义，但可以观察到一个上升的趋势（p = 0.063, 95% CI: 13.93, 20.00；图7B）。延长使用时间或扩大样本量可能会导致有统计学意义的显著差异。

在全部30名患者中，有14名（47%）被诊断出患有自身免疫疾病。在DAS28的背景下，评分降低意味着自身免疫疾病患者的疾病活动性有所改善。值得注意的是，一个月的OSHC补充剂使用导致14名患有自身免疫疾病的患者DAS28评分显著改善（p = 0.002, 95% CI: 18.38, 39.62；图8）。在使用OSHC之前记录的平均DAS28评分为42.14，使用四周后降至29.00。

讨论

慢性炎症对全球医疗系统构成了巨大且日益增长的负担。普遍的共识是，高摄入量的膳食生物活性化合物，特别是营养补充剂，可能与减少慢性疾病的风险相关联。包括口服氢气在内的营养补充剂，通过减少氧化应激和相关的炎症途径，有可能帮助管理慢性疾病。我们的发现揭示了OSHC补充剂对人体慢性炎症具有显著的剂量依赖性抗炎作用。重要的是，没有任何患者出现不良反应，也没有患者退出研究。这些结果有效地强调了OSHC补充剂缓解人体慢性炎症的潜力，为其作为临床治疗新辅助手段的未来应用提供了乐观预期。

氢气的生物工程和临床应用

作为自然界中最小的分子，氢气可以轻松扩散到人体的器官和组织中。2007年，大泽教授推荐使用氢气作为一种治疗性抗氧化剂，强调其选择性减少细胞毒性氧自由基的能力。最初，氢气作为一种温和的抗氧化剂，消除有毒自由基而不破坏身体的氧化还原平衡。经过16年的广泛动物和人类实验，氢气的抗氧化和抗炎效果及其作用机制已在许多支持性研究中阐明。尽管在16年中数千项研究和数十项临床试验中反复验证了其有益效果，并且在生物学上无毒性，但氢气并未在医院中作为医疗治疗广泛应用。主要障碍是这项技术的临床可用性低。例如，HRW的氢含量低，氢气挥发速度快，导致HRW中的有效浓度较低。此外，吸氢机和HRW机器昂贵、笨重且操作复杂，难以确定适当剂量。因此，进行大规模人体试验具有挑战性。为了解决这些临床可用性问题，需要一种新技术，该技术能够提供足够的氢剂量，便于携带和使用，并且允许精确控制剂量。

图7从治疗前后的简短疲劳清单-台湾版（BFI-T）和糖尿病控制状态量表（CSSD70）评分变化（n=30）。（A）BFI-T包含10个问题，每个问题的评分范围从0到10，其中0 = 最健康，10 = 最严重（总分范围：0到100）。（B）CSSD70问卷包含11个问题，每个问题的评分范围从0到2（总分范围：0到22）。数据以箱线图表示（ns: 不显著；*p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001），并使用配对t检验进行分析。

图8治疗前后患者分布和28关节疾病活动评分（DAS28）的变化（n=14）。（A）所有30名患者的分布。有14名患者患有自身免疫疾病，占所有患者近一半（47%）。（B）DAS28是衡量自身免疫疾病疾病活动性的指标。数据以箱线图表示（ns: 不显著；*p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001），并使用配对t检验进行分析。

图9 氢气可以消除有毒的自由基，但不能消除良性的自由基。

OSHC为解决与吸氢和HRW相关的局限性提供了解决方案。在药理学、剂量调整和临床可用性方面，OSHC比早期技术如HRW和CaH2具有优势，因为它们提供了控释和改进的稳定性（图3）。

1. 还原电位的稳定性值得注意，具有24小时控释特性。与HRW的抗氧化效果仅持续60分钟相比，OSHC确保氢气在24小时内控释。这带来了有利的药代动力学效应，提供了还原电位的改进稳定性。体外实验证实了24小时的抗氧化效果，确认了OSHC的抗炎效果也持续了24小时。

2. 方便的剂量调整得以实现，允许根据个别患者的需求和状况进行精确定制。不同适应症和体重的患者可以每天服用一片、三片或六片。已确定的安全剂量高达每天13片，超过这个剂量并不有毒；然而，超过这个限制将导致钙摄入超过台湾食品药物管理局（TFDA）设定的每日推荐限量。

3. 通过避免使用笨重的高压钢瓶或通常用于产生HRW的机器，实现了最佳的临床可用性。此类设备昂贵、复杂且不便操作。

为了测量水溶液中的氢气浓度，不同的方法在灵敏度、准确性和可用设备方面有所不同。气相色谱法是一种这样的方法，它使用热导检测器或火焰离子化检测器在转换为可检测形式后分析溶液中的气体样本。氢气通过作为还原剂影响溶液的ORP。溶解的氢降低了ORP，表明更还原的环境。Nernst方程捕捉到这种关系，显示增加的氢浓度导致更负的ORP，反映更大的还原性。虽然在非常稀薄的溶液中可以将氢活性等同于浓度，但在较高浓度下这一关系会偏离。在这种情况下准确应用Nernst方程，必须实验性地确定氢气的真实活性。ORP和氢浓度可能不总是相关，我们呈现了ORP数据，这可能更好地代表氢气的物理化学效应，如图3所示。

氢气可以选择性地针对有毒自由基。功能良性自由基对抵抗病毒和病原体的免疫或促进血管弹性至关重要，不需要完全中和。这些良性自由基具有低氧化能力，而恶性自由基表现出高100倍的氧化能力（图9）。相对温和的氢气不会中和良性自由基，而是专注于具有超高氧化能力的有毒自由基。在最有毒的自由基中，·OH-与氢气迅速结合并反应，生成的水可以从体内轻松排出。

氢气的抗炎作用

CRP浓度和ESR是广泛用于评估体内炎症的血液测试标记物。补充氢气已被证明可以通过减少氧化应激和抑制炎症反应提供保护作用。此外，它可以调节线粒体内的能量代谢。使用猪模型进行的药代动力学研究结果显示，除了吸入后氢气扩散到全身外，氢气还通过循环系统传输到全身，产生全面的影响。最近关于氢气的研究在患者和动物模型中都显示出显著改善，无论采用何种形式的氢气补充。例如，吸入氢气或饮用HRW后，肥胖小鼠的脂肪肝状况有所改善。在正常大鼠中，吸入氢气和饮用HRW有效降低了内脏脂肪和血脂浓度。此外，在高血压大鼠中，吸入氢气导致氧化应激减少和抗炎反应增强，从而改善了肺动脉高压。

在急性胰腺炎的小鼠模型中，吸入氢气被证明对减少氧化应激和抑制炎症反应有益。在小鼠模型中，饮用HRW能有效减少慢性炎症，改善抑郁和焦虑症状，并缓解神经性疼痛。文献记录的氢气补充在人类中的效果包括降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和游离脂肪酸，以及在2型糖尿病或葡萄糖耐量受损的患者中增加细胞外超氧化物歧化酶后饮用HRW。此外，饮用HRW导致LDL-C降低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）改善，以及在代谢综合征患者中心血管和代谢疾病相关指标的增强。氢气补充减轻了患有糖尿病和心脏病的人以及慢性阻塞性肺病或哮喘患者的炎症。在非酒精性脂肪性肝病患者中，饮用HRW八周后，血液测试指标有显著改善趋势。除了其抗炎作用外，通过吸入或摄入OSHC进行氢气补充还与改善运动表现、防止疲劳和运动损伤有关。最近对人类的研究还突出了OSHC治疗在管理由肺炎复杂的进展性纤维化间质性肺病中的潜力。在接受OSHC治疗后，观察到静息调节T细胞数量显著增加，同时Fas阳性辅助T细胞和细胞毒性T细胞亚群数量显著减少。

总之，通过特定中和有毒自由基，氢气消费具有显著的抗氧化和抗炎效果。重要的是，这些效果是在不破坏身体的氧化还原平衡的情况下实现的；相反，氢气消费调节慢性炎症和凋亡，包括减少线粒体氧化损伤。进一步的证据支持氢气能够缓解化疗引起的副作用并抑制肿瘤细胞的生长，突出其在临床实践中的潜在治疗应用。口服氢气也是对抗运动诱导的ROS的有效抗氧化剂，并能促进人类运动表现的改善。因此，未来的研究应探索针对慢性疾病中与氧化还原相关的信号通路的分子机制。此外，利用固态氢化合物可能代表未来慢性疾病的化学预防的潜在治疗策略。最近的一项临床研究突出了口服氢气作为治疗免疫球蛋白G4相关浆细胞纤维弹性变性（IgG4-PF-ILD）的潜在治疗效果。观察性研究结果显示，口服氢气治疗对免疫系统，特别是T细胞群体具有调节作用。调节性T细胞（Tregs），在维持免疫耐受和防止自身免疫方面起着关键作用，其数量增加。这可能表明治疗增强了身体调节免疫反应和防止过度炎症的能力。Fas+辅助T细胞和细胞毒性T细胞的减少也具有重要意义。此外，减少Fas+ T细胞表明这些细胞发生凋亡的可能性减少或T细胞亚型平衡向那些较不容易发生Fas介导的细胞死亡的类型转变。这些变化可能反映了免疫反应的调制，使其更加受控且不易发生自身免疫反应。

这项研究的优点是它是首次研究一种新型营养氢气补充剂在慢性疾病患者中的抗氧化和抗炎效果。然而，该研究也存在一些局限性。样本量小，治疗时间短。尽管如此，这些初步数据表明，高剂量的氢气补充可以在短短一周内诱导抗氧化和抗炎效果，如ESR120的改善，并且这种效果可以持续四周。尽管对于低剂量和中剂量也观察到了趋势，但结果在统计学上并不显著。因此，在未来的临床研究中，建议增加患者数量和/或延长治疗时间。此外，纳入一个阴性（安慰剂）对照组是必要的。促炎性细胞因子主要由激活的巨噬细胞产生，在上调炎症反应中起作用。监测白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α以及其他重要的氧化和抗炎标志物的变化可能提供有价值的见解。最后，气相色谱法可能提供高精度和灵敏度，但它需要专门的设备和专业知识，这在临床环境中通常不可用。

本研究的结果表明，口服OSHC补充剂可能对慢性病门诊患者产生显著的抗炎效果。此外，这些发现证实口服OSHC补充剂有潜力缓解人类疾病相关的症状。我们期待未来探索OSHC补充剂作为各种疾病或功能障碍辅助治疗的额外分子应用。

Using oral molecular hydrogen supplements to combat microinflammation in humans: a pilot observational study - PMC (nih.gov)