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炎症性肠病研究三进展,基因抗体和细菌
克罗恩病,一种炎症性肠病的形式,经常影响肠道(艺术插图)。
当遗传学家詹姆斯·李和他的同事在六月份发表了一篇论文,将一个基因与炎症性肠病(IBD)联系起来时,他没想到公众会对此给予太多关注。但事情并没有按计划进行。
“我被淹没了,”他说。
最终,李为世界各地的电台和印刷媒体做了超过25次采访,并收到了数百封来自患有IBD的人的电子邮件。“这证明了炎症性肠病有多常见,”在伦敦弗朗西斯·克里克研究所工作的李说。“也证明了人们对更好治疗方法的渴望有多迫切。”
李的论文发表在《自然》杂志上,是最近几篇报告之一,这些报告为人们提供了希望,即患有IBD的人有朝一日可以拥有更适合他们疾病的治疗选择。李和他的同事发现,免疫系统中一个重要的基因活动的变化可能导致一些病例的疾病。另一项研究发现,一些患有IBD的人会产生抗体,这种抗体能禁用一种关键的抗炎蛋白,第三项研究追踪了肠道菌群如何适应炎症环境。
这些论文从不同角度审视了IBD,但共同提供了一线希望,即医生们或许有一天能更好地将患有IBD的人与适当的治疗相匹配,纽约市威尔康奈尔医学院的免疫学家大卫·阿蒂斯说。“并不是每个走进门来的炎症性肠病患者都是一样的,”他说。“如果我们能在某种程度上映射出这种差异,我认为我们将能够更好地治疗这些人。”
改变生活疾病
IBD是一种痛苦的疾病,导致消化道的慢性炎症。IBD最常见的两种形式是溃疡性结肠炎和克罗恩病。两者都可能导致腹泻、贫血和腹痛。
像许多自身免疫性疾病一样,IBD的病因模糊且复杂,既有遗传因素也有环境因素的贡献。清楚的是,这种疾病在世界许多地区的发病率正在上升。
在过去的十年里,研究人员已经列出了一长串与IBD相关的遗传变异。但是李和他的同事决定检查基因组的一个区域,很少有遗传学家费心去查看:一个“基因荒漠”,李说,之所以这样命名是因为那里没有任何可识别的基因。“我们不知道会发现什么,”他说。“结果我们发现了一个炎症反应的主调节因子。”
彩色扫描电子显微镜图像显示粉红色的圆形杯状细胞
产生黏液的细胞(粉红色;人工着色)点缀在一名溃疡性结肠炎患者的肠道中,这是炎症性肠病的一种常见形式。
这个主调节因子是一段DNA,控制着一个名为ETS2的基因的活动,该基因位于远离基因荒漠的位置。团队发现,高水平的ETS2活动增强了称为巨噬细胞的免疫细胞促进炎症的能力。
这一发现还表明,一类称为MEK抑制剂的癌症药物可能阻止ETS2的激活。团队发现,这些药物可以在实验室培养的细胞中阻断ETS2蛋白的效果,包括释放促炎分子。但李表示,如果长期使用,MEK抑制剂可能对其他细胞产生毒性,因此团队正在开发仅将抑制剂传递给巨噬细胞的方法,然后才在患有IBD的人身上测试这种方法。
恶棍抗体
另一项研究发现,一群特定的IBD患者可能在不久的将来拥有一种新疗法。位于英国泰恩河畔纽卡斯尔的纽卡斯尔大学的儿科免疫学家索菲·汉布尔顿及其同事分析了两名IBD儿童的样本。科学家们发现这些儿童产生了阻断一种名为IL-10的蛋白活性的抗体。这种蛋白在肠道中具有抗炎作用。
但孩子们的抗体意味着IL-10无法减轻他们肠道中的炎症,导致IBD,研究人员在7月份的《新英格兰医学杂志》上报告了这一点。一旦确定了IL-10与他们的疾病之间的联系,其中一个孩子接受了减少抗体的治疗,缓解了他们的症状。
汉布尔顿表示,目前尚不清楚有多少患有IBD的人会产生针对自己的IL-10的抗体。但是当团队查看了一组成人IBD患者的样本时,他们发现了“一个明显的少数群体”也产生了这些抗体。“我们非常有信心这将是更多患者中的一个贡献机制,”她说。
微生态反应
除了遗传学和免疫细胞外,微生物也被认为在IBD中扮演着角色。在第三项研究中,克里斯托弗·斯迈利,他在马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院研究人类微生物组,和他的同事们,观察了慢性炎症如何塑造消化系统中生活的微生物的进化。
他们在来自有和没有IBD的人的粪便样本中识别出了14万个细菌株。这些菌株中有数百个与IBD有关,许多似乎已经适应了在炎症组织中生活。其中一些可以用来预测疾病的严重程度:例如,随着与炎症相关的蛋白质水平的上升,某些Eggerthella lenta菌株的丰度下降。结果发表在7月份的《细胞宿主与微生物》杂志上。
最终,斯迈利希望对这些微生物的表征将导致监测疾病进展的方法,并基于对潜在疗法的反应可能性将IBD患者分组。
密歇根大学医学院的免疫学家加布里埃尔·努涅斯说,每项研究都可能有助于实现这一目标,但这些工作仍然是初步的。例如,微生物研究并没有显示这些生物中的任何一个导致了疾病,他指出。而且,目前还不清楚有多少患有IBD的人具有改变的ETS2活性或产生针对IL-10的自体抗体。“也许这些都是罕见的患者,世界上只有少数人会受益,”他说。
尽管如此,即使只有少数人因为这些结果而得到缓解,那也将是进步,他补充道。“即使你只治愈了一个患者,对那个人及其家庭来说也是重要的。”
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