炎症性肠病研究三进展，基因抗体和细菌

克罗恩病，一种炎症性肠病的形式，经常影响肠道（艺术插图）。

当遗传学家詹姆斯·李和他的同事在六月份发表了一篇论文，将一个基因与炎症性肠病（IBD）联系起来时，他没想到公众会对此给予太多关注。但事情并没有按计划进行。

“我被淹没了，”他说。

最终，李为世界各地的电台和印刷媒体做了超过25次采访，并收到了数百封来自患有IBD的人的电子邮件。“这证明了炎症性肠病有多常见，”在伦敦弗朗西斯·克里克研究所工作的李说。“也证明了人们对更好治疗方法的渴望有多迫切。”

李的论文发表在《自然》杂志上，是最近几篇报告之一，这些报告为人们提供了希望，即患有IBD的人有朝一日可以拥有更适合他们疾病的治疗选择。李和他的同事发现，免疫系统中一个重要的基因活动的变化可能导致一些病例的疾病。另一项研究发现，一些患有IBD的人会产生抗体，这种抗体能禁用一种关键的抗炎蛋白，第三项研究追踪了肠道菌群如何适应炎症环境。

这些论文从不同角度审视了IBD，但共同提供了一线希望，即医生们或许有一天能更好地将患有IBD的人与适当的治疗相匹配，纽约市威尔康奈尔医学院的免疫学家大卫·阿蒂斯说。“并不是每个走进门来的炎症性肠病患者都是一样的，”他说。“如果我们能在某种程度上映射出这种差异，我认为我们将能够更好地治疗这些人。”

改变生活疾病

IBD是一种痛苦的疾病，导致消化道的慢性炎症。IBD最常见的两种形式是溃疡性结肠炎和克罗恩病。两者都可能导致腹泻、贫血和腹痛。

像许多自身免疫性疾病一样，IBD的病因模糊且复杂，既有遗传因素也有环境因素的贡献。清楚的是，这种疾病在世界许多地区的发病率正在上升。

在过去的十年里，研究人员已经列出了一长串与IBD相关的遗传变异。但是李和他的同事决定检查基因组的一个区域，很少有遗传学家费心去查看：一个“基因荒漠”，李说，之所以这样命名是因为那里没有任何可识别的基因。“我们不知道会发现什么，”他说。“结果我们发现了一个炎症反应的主调节因子。”

彩色扫描电子显微镜图像显示粉红色的圆形杯状细胞

产生黏液的细胞（粉红色；人工着色）点缀在一名溃疡性结肠炎患者的肠道中，这是炎症性肠病的一种常见形式。

这个主调节因子是一段DNA，控制着一个名为ETS2的基因的活动，该基因位于远离基因荒漠的位置。团队发现，高水平的ETS2活动增强了称为巨噬细胞的免疫细胞促进炎症的能力。

这一发现还表明，一类称为MEK抑制剂的癌症药物可能阻止ETS2的激活。团队发现，这些药物可以在实验室培养的细胞中阻断ETS2蛋白的效果，包括释放促炎分子。但李表示，如果长期使用，MEK抑制剂可能对其他细胞产生毒性，因此团队正在开发仅将抑制剂传递给巨噬细胞的方法，然后才在患有IBD的人身上测试这种方法。

恶棍抗体

另一项研究发现，一群特定的IBD患者可能在不久的将来拥有一种新疗法。位于英国泰恩河畔纽卡斯尔的纽卡斯尔大学的儿科免疫学家索菲·汉布尔顿及其同事分析了两名IBD儿童的样本。科学家们发现这些儿童产生了阻断一种名为IL-10的蛋白活性的抗体。这种蛋白在肠道中具有抗炎作用。

但孩子们的抗体意味着IL-10无法减轻他们肠道中的炎症，导致IBD，研究人员在7月份的《新英格兰医学杂志》上报告了这一点。一旦确定了IL-10与他们的疾病之间的联系，其中一个孩子接受了减少抗体的治疗，缓解了他们的症状。

汉布尔顿表示，目前尚不清楚有多少患有IBD的人会产生针对自己的IL-10的抗体。但是当团队查看了一组成人IBD患者的样本时，他们发现了“一个明显的少数群体”也产生了这些抗体。“我们非常有信心这将是更多患者中的一个贡献机制，”她说。

微生态反应

除了遗传学和免疫细胞外，微生物也被认为在IBD中扮演着角色。在第三项研究中，克里斯托弗·斯迈利，他在马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院研究人类微生物组，和他的同事们，观察了慢性炎症如何塑造消化系统中生活的微生物的进化。

他们在来自有和没有IBD的人的粪便样本中识别出了14万个细菌株。这些菌株中有数百个与IBD有关，许多似乎已经适应了在炎症组织中生活。其中一些可以用来预测疾病的严重程度：例如，随着与炎症相关的蛋白质水平的上升，某些Eggerthella lenta菌株的丰度下降。结果发表在7月份的《细胞宿主与微生物》杂志上。

最终，斯迈利希望对这些微生物的表征将导致监测疾病进展的方法，并基于对潜在疗法的反应可能性将IBD患者分组。

密歇根大学医学院的免疫学家加布里埃尔·努涅斯说，每项研究都可能有助于实现这一目标，但这些工作仍然是初步的。例如，微生物研究并没有显示这些生物中的任何一个导致了疾病，他指出。而且，目前还不清楚有多少患有IBD的人具有改变的ETS2活性或产生针对IL-10的自体抗体。“也许这些都是罕见的患者，世界上只有少数人会受益，”他说。

尽管如此，即使只有少数人因为这些结果而得到缓解，那也将是进步，他补充道。“即使你只治愈了一个患者，对那个人及其家庭来说也是重要的。”