NIH科学家们观察到低密度脂蛋白和受体结合过程

美国国立卫生研究院（NIH）的科学家们观察到了低密度脂蛋白（LDL）与其受体结合的过程，确定了导致胆固醇堆积和心脏病的突变情况。他们的研究成果发表在《自然》杂志上，有望改进个性化治疗方案，并催生出新的降胆固醇药物。

这些研究发现可能会为心血管疾病带来更具针对性的治疗方法。

美国国立卫生研究院的科学家们在理解体内“坏”胆固醇（即低密度脂蛋白胆固醇，LDL-C）积聚背后的机制方面取得了重大突破。研究人员首次展示了低密度脂蛋白中的主要结构蛋白如何与其受体相互作用，从而启动从血液中清除低密度脂蛋白的过程。他们还明确了这一过程受到干扰所产生的后果。

这项发表在《自然》杂志上的研究成果增进了我们对于低密度脂蛋白如何引发心脏病（全球首要致死病因）的认识，并可能为更具针对性的降低低密度脂蛋白疗法（比如个性化的他汀类药物治疗）铺平道路，以提高其疗效。

**低密度脂蛋白与心血管疾病之间的关联**

“低密度脂蛋白是心血管疾病的主要致病因素之一，每33秒就有一人因心血管疾病死亡，所以如果想要了解你的敌人，就需要知道它长什么样，”该研究的共同资深作者、美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所脂蛋白代谢实验室负责人艾伦·雷马利医学博士、哲学博士说道。

直至目前，科学家们一直无法观察到低密度脂蛋白的结构，尤其是它与受体（一种名为低密度脂蛋白受体，LDLR）结合时的具体情况。通常情况下，当低密度脂蛋白与低密度脂蛋白受体结合时，清除血液中低密度脂蛋白的过程就开始了。但基因突变会阻碍这一过程，导致低密度脂蛋白在血液中积聚，并以斑块的形式沉积在动脉中，进而引发动脉粥样硬化，而这是心脏病的前兆。

在这项新研究中，研究人员借助高端技术观察到了这一过程关键阶段所发生的情况，并从新的角度认识了低密度脂蛋白。

“低密度脂蛋白体积庞大且大小不一，这使其极为复杂，”美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所传染病实验室结构病毒学科科长约瑟夫·马尔科特里贾诺博士说道，他也是该研究的共同资深作者，“此前从未有人达到我们这样的分辨率。我们能够看到如此多的细节，并开始梳理它在体内的运作机制。”

**先进技术揭示新见解**

利用一种名为冷冻电镜的先进成像技术，研究人员得以观察到低密度脂蛋白的结构蛋白在与低密度脂蛋白受体结合时的全貌。随后，借助人工智能驱动的蛋白质预测软件，他们能够构建该结构的模型，并定位那些已知的会导致低密度脂蛋白升高的基因突变。该软件的开发者并未参与此项研究，他们最近荣获了2024年诺贝尔化学奖。

研究人员发现，许多定位在低密度脂蛋白与低密度脂蛋白受体连接部位的突变，都与一种名为家族性高胆固醇血症（FH）的遗传性疾病有关。家族性高胆固醇血症的特征是人体摄取低密度脂蛋白进入细胞的过程存在缺陷，患有此病的人低密度脂蛋白水平极高，且很年轻时就可能会心脏病发作。他们发现与家族性高胆固醇血症相关的变异往往聚集在低密度脂蛋白的特定区域。

该研究成果可能会开辟新的途径，用于开发旨在纠正由突变导致的这类功能失调相互作用的靶向疗法。但同样重要的是，研究人员表示，这些成果也能够帮助那些没有基因突变，但胆固醇偏高且正在服用他汀类药物（通过增加细胞内的低密度脂蛋白受体来降低低密度脂蛋白）的人群。研究人员称，通过确切了解低密度脂蛋白受体与低密度脂蛋白结合的具体位置和方式，他们现在或许能够针对这些结合点来设计降低血液中低密度脂蛋白的新药物。

参考文献：《载脂蛋白B100与低密度脂蛋白受体结合的结构》，作者为马特·雷蒙德、阿尔泰娅·D·迪尔伯恩、乔治·格拉齐亚诺、雷昊天、安东尼·M·钱科内、阿希什·库马尔、罗纳德·霍莱温斯基、爱德华·B·纽菲尔德、弗朗西斯·J·奥赖利、艾伦·T·雷马利和约瑟夫·马尔科特里贾诺，2024年12月11日，《自然》杂志。

DOI: 10.1038/s41586-024-08223-0

论文摘要

载脂蛋白B100（apoB100）是低密度脂蛋白（LDL）的一个结构组分，也是低密度脂蛋白受体（LDLR）的配体。载脂蛋白B100或低密度脂蛋白受体的突变会引发家族性高胆固醇血症，这是一种常染色体显性遗传病，其特征为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）显著升高以及心血管疾病风险增加。人们对低密度脂蛋白上载脂蛋白B100的结构及其与低密度脂蛋白受体的相互作用了解甚少。在此，我们展示了低密度脂蛋白上载脂蛋白B100与低密度脂蛋白受体以及一种纳米抗体复合物结合时的冷冻电镜结构，该复合物可形成一个C2对称的高阶复合物。通过局部细化，我们确定了载脂蛋白B100与低密度脂蛋白受体之间界面的高分辨率结构。低密度脂蛋白受体的几个小配体结合模块与沿载脂蛋白B100形成的环绕低密度脂蛋白的β带散布的一系列碱性斑块之间形成了一个结合界面。另一个结合界面形成于低密度脂蛋白受体的β螺旋桨结构域与载脂蛋白B100的N端结构域之间。我们的研究结果揭示了这两个界面是如何参与低密度脂蛋白二聚体形成的，以及低密度脂蛋白受体是如何在低密度脂蛋白结合态和自身结合态构象之间循环的。此外，载脂蛋白B100或低密度脂蛋白受体中与高水平低密度脂蛋白胆固醇相关的已知突变都位于低密度脂蛋白—低密度脂蛋白受体界面处。