最新研究揭示安全的减肥策略

蒙特利尔大学附属医院研究中心（CRCHUM）的研究人员发现，针对小鼠特定脑区的ABHD6酶进行干预，可减轻肥胖，且不会引发焦虑或抑郁。这一发现或许能为肥胖及代谢紊乱带来新的治疗方法。

蒙特利尔大学 CRCHUM 研究员兼教授 Stephanie Fulton 与 Fulton 实验室的博士生 David Lau。 

大脑中的内源性大麻素是食物摄入和能量消耗的关键调节因子。蒙特利尔大学附属医院研究中心（CRCHUM）的研究人员指出，针对这些分子进行研究，有望为对抗肥胖提供新策略。

多年来，蒙特利尔大学的医学教授斯蒂芬妮·富尔顿（Stephanie Fulton）博士及其团队一直在研究人类神经系统内驱动进食行为、身体活动以及代谢与情绪相互作用的机制。

他们最新发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上的发现，使这方面的认知又向前迈进了一步。

在该项研究中，共同第一作者、蒙特利尔大学博士生大卫·刘（David Lau）以及前博士后研究员斯蒂芬妮·托宾（Stephanie Tobin）指出，小鼠的体重控制受到伏隔核中神经元的强烈调节，伏隔核是大脑中富含内源性大麻素的一个区域，有助于调节食物奖赏和身体活动。

在大脑中，ABHD6酶会降解一种关键的内源性大麻素分子——2-花生四烯酰甘油（2-AG）。

斯蒂芬妮·富尔顿和大卫·刘

蒙特利尔大学附属医院研究中心（CRCHUM）的研究员、蒙特利尔大学教授斯蒂芬妮·富尔顿与她实验室里的博士生大卫·刘。图源：蒙特利尔大学附属医院（CHUM）

2016年有一项发现，即全身抑制ABHD6酶可减轻体重并预防糖尿病——这是蒙特利尔大学附属医院研究中心（CRCHUM）的研究员马克·普伦茨基（Marc Prentki）团队的研究成果——随后就产生了一个问题：这种酶在大脑中是如何影响食欲和体重的呢？

富尔顿表示：“我们原本以为提高2-AG水平会通过增强大麻素信号传导来刺激食物摄入，但矛盾的是，当我们敲除小鼠伏隔核中编码ABHD6酶的基因时，小鼠对食物的欲望降低了，反而对身体活动更感兴趣了。”

“与变得肥胖且嗜睡的对照组小鼠相比，这些小鼠更愿意花更多时间在跑轮上。”

通过向小鼠大脑中注射一种靶向ABHD6酶的抑制剂，她的团队能够完全防止小鼠体重增加和出现肥胖情况。

可能产生相反效果

如今，对于科学家来说，能够针对大脑中的特定神经元通路来控制体重至关重要。根据所靶向的大脑区域不同，抑制ABHD6酶可能会产生相反的效果。

2016年，富尔顿及其在蒙特利尔大学附属医院研究中心（CRCHUM）的同事蒂埃里·阿尔基耶（Thierry Alquier）发现，阻断某些下丘脑神经元中的ABHD6酶会使小鼠难以减重。

然而，在当前这项研究中，作者们表明，在全脑范围内抑制这种分子，总体上能减少高脂饮食导致的体重增加。

无焦虑迹象

富尔顿说：“在我们的研究中，我们还发现，编码ABHD6酶的基因被抑制的小鼠并没有表现出焦虑和抑郁行为的迹象。”

鉴于利莫那班（Rimonabant）这种曾靶向中枢神经系统中大麻素受体的减肥药，在21世纪00年代后期因服用者反馈有强烈副作用（抑郁和自杀倾向）而退出市场，这一点就显得尤为重要了。

科学家们认为，富尔顿团队的这项最新研究成果为对抗肥胖以及诸如2型糖尿病等代谢紊乱疾病的治疗方法铺平了道路。

虽然目前正在筛选ABHD6酶的药物抑制剂，但研究人员在小鼠身上所针对的机制是否同样适用于人类，还有待观察。

参考文献： “ABHD6 loss-of-function in mesoaccumbens postsynaptic but not presynaptic neurons prevents diet-induced obesity in male mice” by David Lau, Stephanie Tobin, Horia Pribiag, Shingo Nakajima, Alexandre Fisette, Dominique Matthys, Anna Kristyna Franco Flores, Marie-Line Peyot, S. R. Murthy Madiraju, Marc Prentki, David Stellwagen, Thierry Alquier and Stephanie Fulton, 16 December 2024, Nature Communications.

α/β-水解酶结构域 6 （ABHD6） 是一种与影响能量代谢的生理功能相关的脂肪酶。脑 ABHD6 降解 2-花生四烯酰甘油，从而改变大麻素受体信号。然而，它在伏隔间膜回路中的功能作用对动机行为至关重要，并受到内源性大麻素的很大程度调节尚不清楚。使用三种病毒方法，我们表明神经元 ABHD6 对伏隔核的控制是雄性小鼠体重和奖励导向行为的关键决定因素。与增加内源性大麻素张力、伏隔核但不是腹侧被盖区 ABHD6 丢失相关的预期结果相反，神经元完全防止饮食诱导的肥胖，减少食物和药物的寻求，并在不影响焦虑抑郁行为的情况下增强身体活动。这些作用可以通过减弱抑制性突触传递到中等棘神经元来解释。伏隔核神经元和多巴胺腹侧被盖区神经元中的 ABHD6 缺失对食物的费力反应产生相反的影响。ABHD6 抑制剂的脑室内输注也可抑制食欲并促进体重减轻。总之，这些结果揭示了突触前和突触后伏隔膜神经元 ABHD6 的功能特异性，以差异控制能量平衡，并提出 ABHD6 抑制是一种潜在的抗肥胖工具。

内源性大麻素调节生理学和行为的许多方面1，人类研究一致报告，CNR1 （CB1R） 是与肥胖密切相关的遗传候选者之一2.自因严重的情绪缺陷而停用抗肥胖药物利莫那班（CB1R 反向激动剂）以来的 16 年里，研究在寻找控制内源性大麻素信号的更精细的细胞和亚细胞特异性机制方面取得了进展。α/β 水解酶结构域 6 （ABHD6） 是一种具有不同生理作用的单酰基甘油水解酶3.在大脑内，突触后定位的神经元 ABHD6 有助于内源性大麻素 2-花生酰甘油 （2-AG） 在其合成位点的降解。因此，ABHD6 调节突触前 1 型大麻素受体 （CB1R） 的 2-AG 积累和随之而来的信号传导4,5，将 ABHD6 定位为内源性大麻素系统 （ECS） 的组成部分6.

介隔膜通路包括起源于腹侧被盖区 （VTA） 的中脑多巴胺 （DA） 神经元，投射到伏隔核 （NAc） 中的突触后靶标，代表调节努力和运动行为以及编码动作结果的关键神经基质7,8.内源性大麻素对动机的调节与伏隔间膜回路中的 2-AG/CB1R 信号传导密切相关9、10、11、12.VTA DA 神经元释放的 2-AG 靶向位于 VTA GABA 能和谷氨酸能末端的突触前 CB1Rs13、14、15，GABA 能末端上的 CB1R 信号传导促进 DA 神经元去抑制并增加 NAc 中的 DA 释放16、17、18、19 元.VTA 2-AG/CB1R 信号因此控制伏隔 DA 动力学20,21,22,23,24 元维持以获得可口食物和提示诱导的行为活力为导向的行为25,26,27,28,29 元.

在 NAc 中，DA 释放调节多巴胺感受性 GABA 能中棘神经元 （MSN） 的活性，MSN 构成了该结构中的绝大多数神经元30.然而，MSN 活性还受到 NAc 内内源性大麻素信号的调节31,32,33 元，其中 MSN 释放的 2-AG 靶向 CB1R，在突触前皮质边缘谷氨酸能输入上表达34、35、36、37 元和局部 GABA 能快速尖峰中间神经元38,39,40,41,42,43 元.表明 ABHD6 有可能参与伏隔神经回路功能，ABHD6 的药理学抑制已被证明可以提高纹状体 2-AG 含量并调节尼古丁诱导的 VTA DA 神经元的 GABA 能输入的变化44.然而，ABHD6 在伏隔间神经回路中的确切功能作用仍然未知。考虑到 CB1R 在基底神经节回路内的稳健表达45，它在以食物为导向的行为中的重要作用8，以及这些过程可能被遗传学和致肥胖环境之间的相互作用所破坏46破译 ABHD6 功能在 VTA 和 NAc 中的影响，为 ECS 调节进食、体重和动机行为的复杂方式提供了新的见解。

与经典的、突触前定位的 2-AG 降解酶 MAGL 相反，ABHD6 位于突触后 2-AG 合成位点5并且具有独特的位置来控制 2-AG 时空积累。为了研究间宿积 ABHD6 的作用，我们在成年小鼠中利用三种细胞特异性病毒基因敲除方法来确定 ABHD6 在 NAc 和 VTA 神经元中的功能。这种方法提供了一个细胞类型和位点特异性的优势，可以在生理范围内检查内源性大麻素信号传导，同时避免与发育过程中操纵 2-AG/大麻素受体信号传导相关的潜在混杂效应47,48 元.

反对增加内源性大麻素张力对促进能量积累、低下运动和刺激目标导向行为的影响9、10、49、50，我们证明 NAc 神经元 ABHD6 缺失减弱了奖励导向的行为，并且对饮食诱导的肥胖和相关的久坐行为具有高度保护作用。相比之下，VTA 神经元 ABHD6 缺失降低了 HFD 的自发运动活动，而 VTA DA 神经元特异性 ABHD6 无效以能量状态依赖性方式增强了食物驱动的行为。