慢性炎症发生的特殊机制

衰老细胞维持年龄相关炎症，可能并不仅仅依赖免疫信号。一条可改变炎症基因可及性的线粒体通路，有望成为新靶点，在不杀伤有害衰老细胞的前提下抑制其危害。

功能异常的线粒体可通过协助激活炎症基因，驱动年龄相关性炎症；抑制SLC25A1能够减弱该炎症活性。

随着年龄增长，衰老细胞会在体内不断蓄积。这类被称作“僵尸细胞”的细胞已经停止分裂，但仍保持代谢活性，会释放炎症分子，诱发持续性炎症，而该炎症与机体衰弱、心血管疾病、癌症、神经退行性病变以及其他衰老相关疾病密切相关。

研究人员现已发现一种此前未知的机制，可解释这类衰老细胞是如何将炎症基因切换至高活性状态。该研究结果把功能异常的线粒体（细胞的能量生产细胞器）与调控基因活性的表观遗传机制关联起来，为减轻有害炎症提供了潜在新策略，无需清除衰老细胞本身。

该研究发表于《Nature》，是基于多年对衰老相关分泌表型（SASP）开展的研究。SASP指衰老细胞释放的各类炎症分子混合物。本研究由梅奥诊所的研究人员联合桑福德‑伯纳姆‑普雷比斯医学发现研究所共同完成。

“多年来，该领域的研究重点一直是清除衰老细胞。”本研究通讯作者、梅奥诊所研究员若昂·帕索斯博士表示（研究与桑福德‑伯纳姆‑普雷比斯医学发现研究所合作开展），“我们采取了不一样的研究思路。我们不去杀死细胞，而是探究能否关闭让这些细胞产生危害的炎症反应。”

线粒体发出两道炎症信号

帕索斯实验室的早期研究表明，受损的线粒体会将线粒体DNA与RNA泄漏至细胞质。这些发生异位的遗传分子会激活促进炎症的免疫通路。而这项新研究揭示，上述炎症警报仅仅是整个过程的一部分。

“我们发现，仅仅依靠炎症信号并不足以触发该过程。”论文第一作者、梅奥诊所研究员埃莱娜·马蒂尼药学博士、理学博士说道，“细胞还需要来自线粒体的代谢信号，该信号会改变炎症基因的激活方式。”

       线粒体网络与组蛋白乙酰化

> 配图说明：线粒体网络显微图像以及组蛋白乙酰化染色。

第二道信号与乙酰辅酶A有关，该分子由线粒体代谢产生。研究人员发现，衰老细胞会生成更多乙酰辅酶A，乙酰辅酶A会介导表观遗传修饰——即在不改变DNA原始序列的前提下，通过化学修饰调控基因活性。

这类表观修饰会让炎症基因更易于被细胞转录装置识别结合，使基因表达水平显著增强。在这套双通路机制中：泄漏的线粒体DNA、RNA触发炎症信号；线粒体代谢则提供分子层面的“许可条件”，使炎症基因实现完全激活。

“这是一条全新的通路。”马蒂尼博士指出，“我们发现，功能异常的线粒体可以通过调控炎症基因的表观遗传开关来促进炎症。”

 抑制某转运蛋白可减轻炎症

研究人员同时找到了一个潜在治疗干预靶点。他们将研究聚焦于SLC25A1，这是一种线粒体柠檬酸转运蛋白，可为上述表观遗传修饰过程供给所需的乙酰辅酶A。

抑制SLC25A1之后，细胞内可用的乙酰辅酶A水平下降，炎症基因的激活受到限制，即便初始免疫信号依然存在。该发现找到了炎症通路中一处此前未被发现的调控节点；提示靶向该通路，有望在不破坏衰老细胞的前提下促进健康衰老。

Reference: “Mitochondrial metabolism and epigenetic crosstalk drive SASP” by Hélène Martini, Jodie Birch, Francisco D. M. Marques, Stella Victorelli, Anthony B. Lagnado, Nicholas Pirius, Ana Catarina Franco, Gung Lee, Yeaeun Han, Jennifer L. Rowsey, Wazim Mohammed Ismail, Amelia Mazzone, Tianna M. Espe, Taro Hitosugi, Ya Li, Alexander M. Washington, Aaron Havas, Rabi Murad, Xue Lei, Rebecca A. Porritt, Oliver D. K. Maddocks, Jair Machado Espindola-Netto, Dominik Saul, Sundeep Khosla, Diana Jurk, Enis Kostallari, Alexandre Gaspar-Maia, Peter D. Adams and João F. Passos, 29 July 2026, Nature.

“僵尸细胞”随年龄增长重塑代谢，驱动炎症

衰老细胞仍保持代谢活性，但负责产能的线粒体功能异常。线粒体代谢发生改变后，会使炎症相关基因暴露，转录合成蛋白质。

一项研究在衰老细胞中发现一条全新的线粒体通路。该通路改变DNA的储存方式，使炎症相关基因得以暴露。

当机体对抗感染、修复损伤时，炎症是必不可少的。但这种保护性反应若持续存在，就会对身体造成损害。随着年龄增长，体内不断累积衰老细胞，这类细胞会诱发慢性炎症，而慢性炎症与多种衰老相关疾病有关。

桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所、梅奥诊所及合作机构的研究人员现已发现：细胞的能量细胞器线粒体，与这类衰老细胞的炎症活性之间存在关联。该研究成果发表于《自然》。研究还显示，干预该通路的其中一个环节，能够减轻老年小鼠体内炎症，改善组织功能，延长健康寿命。

该研究有助于解释：细胞衰老后，原本一过性的免疫反应为何会长期持续；同时找到了决定哪些炎症基因可以被激活、表达的分子信号。

衰老细胞随年龄持续维持炎症状态

正常情况下，许多细胞会不断分裂，支持机体生长，并在损伤后修复组织。但人体衰老时，越来越多细胞进入细胞衰老状态：细胞停止分裂，但仍然存活，并保持生物学活性。

“衰老细胞并非完全静止，”论文共同通讯作者彼得·亚当斯博士介绍。他任职于桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所，担任Jeanne和Gary Herberger癌症研究首席研究员，同时也是癌症基因组与表观遗传学项目主任、教授。

>配图说明：彼得·亚当斯博士，桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所Jeanne和Gary Herberger癌症研究首席研究员，癌症基因组与表观遗传学项目主任、教授。图片来源：桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所

“它们维持代谢活性，并启动炎症程序，持续分泌炎症分子。”

这种炎症表型被称为衰老相关分泌表型（SASP），与衰老带来的持续性炎症以及多种慢性病密切相关。

本研究由论文资深作者、共同通讯作者若昂·帕索斯博士团队主导。帕索斯博士为梅奥诊所生理学教授，团队旨在探明驱动SASP的分子机制，并探索能否阻断或减弱这一过程。

两组线粒体信号共同暴露炎症基因

亚当斯说：“研究发现，至少两条和线粒体相关的生物通路在此交汇。一条通路改变DNA的组装方式，使SASP相关区域暴露；另一条通路提升这些已暴露SASP基因的表达水平。”

研究人员发现，衰老细胞内的线粒体在进行代谢时行为异常，产生更多乙酰辅酶A（acetyl-CoA）。乙酰辅酶A可与组蛋白相互作用——组蛋白是类似线轴的蛋白，DNA缠绕其上。

乙酰辅酶A水平升高会松解染色质包装，不改变DNA序列本身，让SASP相关炎症基因更容易被读取，进而转录生成蛋白质。

但仅仅乙酰辅酶A增多，还不足以让衰老细胞持续分泌炎症分子。第二个信号来自受损线粒体：受损线粒体释放DNA与RNA，激活免疫系统。这类信号会开启炎症转录因子，靶向那些因乙酰辅酶A过量而暴露的SASP基因。

亚当斯表示：“观察到这两条独立通路相互作用后，我们想验证：阻断其中一条通路，能否阻止二者协同促进SASP。”

阻断其中一条通路可减轻小鼠炎症

为干扰该过程中的代谢环节，研究人员使用药物CTPI-2。该化合物可以阻断一种转运蛋白，该蛋白负责运送合成乙酰辅酶A所需的底物。

动物实验显示，CTPI-2处理后的老年小鼠，多个组织炎症得到抑制，组织功能改善，健康寿命延长。线粒体渗漏所引发的免疫信号依然存在，但代谢信号被抑制后，SASP基因不再容易被激活。

亚当斯说：“即便渗漏线粒体带来的免疫信号还在，干扰代谢信号仍能降低SASP基因的可及性，并带来机体功能获益。利用CTPI-2这类选择性抑制剂降低乙酰辅酶A水平，进而减轻炎症，是值得深入探索的全新治疗策略。

从更广层面看，本研究表明：靶向调控DNA可及性的代谢信号，或是减轻年龄相关炎症、延缓机体功能衰退的新方向。”

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