细胞移植新策略：给细胞穿衣屏障免疫

研究人员研发出一种超薄水凝胶涂层，能够帮助移植的产胰岛素细胞逃避免疫攻击，同时保持细胞正常功能。在糖尿病小鼠模型中，经过该涂层保护的细胞可以使小鼠血糖维持在健康水平超过100天，且无需持续使用免疫抑制剂，这预示着细胞疗法拥有更广阔的发展前景。在糖尿病小鼠身上开展的测试，实现了超过100天的降血糖效果。

移植细胞可用于疾病治疗，但免疫系统往往会将其视作外来入侵者并发起攻击。宾夕法尼亚州立大学的研究人员正在测试一种解决该难题的方案：给治疗用细胞包裹一层超薄防护涂层，如同给细胞披上一件“隐身斗篷”。

细胞疗法依靠经过筛选的特定细胞对抗感染，或是发挥有益的生物学功能，其中就包括分泌胰岛素以调控血糖。然而目前很多治疗方案，都要求患者持续服用免疫抑制药物来避免细胞发生排斥反应。但抑制人体免疫系统会增加感染风险，还会引发其他严重的健康问题。

这项研究发表于《自然‑生物医学工程》，该技术使用果冻状的水凝胶制备防护涂层，被称作仿生透明带（BZP）。这层薄膜既可以保护治疗细胞免受免疫攻击，又能让糖尿病小鼠的血糖下降，疗效持续100天，远优于传统糖尿病细胞疗法。

> 扫描电镜下的包被与未包被胰岛细胞

> 上排扫描电镜图片展示未做涂层处理的细胞团（胰岛），比例尺为50微米（即0.05毫米）作为参照。下排为包裹上薄膜的胰岛，这层“隐身斗篷”可以屏蔽机体免疫系统对供体细胞的识别，有望为糖尿病治疗提供全新思路。图片来源：Kyungsene Lee

供体细胞面临的免疫屏障

细胞疗法会将供体细胞，以细胞‑液体混合制剂的形式移植入体内。本文通讯作者、生物医学工程学教授王永表示，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了部分用于特定疾病（包括部分癌症）的细胞疗法。但用于糖尿病的细胞疗法还属于较新的领域，首款FDA批准的糖尿病细胞治疗产品直到2023年才问世。

“胰岛是一类特殊的细胞团，能够为糖尿病患者分泌调控血糖的胰岛素。”王永同时担任多萝西·福尔·哈克与J·劳埃德·哈克细胞医学讲席教授，“但这些移植的供体胰岛会遭到患者免疫系统的靶向攻击。现有的治疗手段需要患者长期服用免疫抑制剂来抑制排斥，而这会带来包括癌症在内的显著副作用。”

卵子天然包膜启发研发“隐身斗篷”

为保护移植胰岛，研究人员模拟人类卵细胞外层的天然包膜——透明带，设计出仿生透明带（BZP）。这层人工薄膜可以将供体胰岛屏蔽于免疫系统之外，同时具备良好通透性，允许胰岛素等分子向外释放进入机体。理论上，移植后的细胞可以发挥功能，而无需持续进行免疫抑制治疗。

> 仿生透明带(BZP)包被球体与未包被球体对比

> 相差显微镜成像：左侧为不同放大倍率下未包被的细胞球体；上方两张图片比例尺100微米，下方图片比例尺500微米（0.5毫米）。右侧是BZP涂层包裹后的细胞球体，外层可见一层薄膜，保护细胞球体免受机体免疫应答的攻击。图片来源：Kyungsene Lee

本文第一作者、哈佛医学院博士后李敬世（Kyungsene Lee）在宾夕法尼亚州立大学取得生物医学工程博士学位。他介绍，科研人员研究水凝胶细胞包封技术已有多年，但以往的研究既无法复刻透明带的超薄结构，也无法实现硬化后在治疗细胞外形成防护屏障。

“人体构造十分奇妙。我们模仿卵细胞上由蛋白质构成的天然超薄包膜，就能够给用于移植的治疗细胞提供防护、实现免疫隐身。”李敬世说道。

 涂层包裹的胰岛实现更长时间的血糖控制

王永介绍，该涂层的研发历时八年。研究团队最终制备出厚度仅20微米的水凝胶层，比人类头发丝还要薄得多。它可以贴合活细胞或细胞团的曲面，同时不会干扰细胞自身功能。

> 人物配图：本研究通讯作者王永，宾夕法尼亚州立大学生物医学工程教授、多萝西·福尔·哈克与J·劳埃德·哈克细胞医学讲席教授。图片来源：Kate Myers / 宾夕法尼亚州立大学

确认该材料具备生物相容性后，研究人员使用BZP涂层包裹产胰岛素胰岛，并移植到糖尿病小鼠体内，持续监测小鼠血糖100天。

与未治疗的糖尿病小鼠、移植未包被胰岛的小鼠相比，移植BZP包被胰岛的小鼠一周内血糖就恢复至健康水平。绝大多数小鼠在不持续使用免疫抑制剂的情况下，维持无糖尿病状态超过100天。

王永表示：如果不使用全身性免疫抑制剂，普通无涂层细胞疗法的疗效通常只能维持一周甚至更短，而本技术的疗效显著更久。

人体试验仍是未来待开展的工作

研究团队下一步计划探究BZP保护的移植胰岛能够抵御免疫攻击的最长时间。王永提出，经过更多研究、工艺优化以及后续临床试验，这套技术平台未来有望应用于糖尿病以外更多疾病。

“该技术可用于免疫治疗，增强细胞对抗慢性病的能力；也可应用于再生医学，刺激细胞增殖，修复受损或缺损的器官组织。”王永解释，“简单来说，仿生透明带（BZP）在生物医学工程的众多领域都具备巨大应用潜力。”

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