氢气疗法与心血管疾病：研究热点与应用前景的可视化分析

《Medical Gas Research》，2027年1‑2月，第17卷第1期

摘要

氢气作为一种新兴医用气体，具备抗氧化、抗炎、抗凋亡等多种生物学效应，在心血管疾病领域拥有巨大治疗潜力。本研究旨在探究氢气疗法在心血管疾病中的应用现状，梳理当前研究格局与未来发展趋势。检索Web of Science核心合集数据库，截止2025‑04‑09，共纳入162篇相关文献（129篇原始研究、33篇综述）。采用Excel 2019、OriginPro 2024、VOSviewer 1.6.20以及CiteSpace 6.2开展文献信息分析。结果显示：心血管疾病氢气疗法相关发文量呈显著上升趋势；中国、日本、美国是该领域主要研究国家。庆应义塾大学发文数量最多；发文最多的学者Sano Motoaki（14篇）同样来自庆应义塾大学。关键词聚类分析提示，当前研究热点包括缺血‑再灌注损伤、心脏骤停、氧化应激、炎症、细胞凋亡；新兴研究方向聚焦于NLRP3炎症小体、焦亡、微/纳米材料。氢气的作用机制与给药递送方式依旧是心血管氢气疗法的核心研究方向，但仍需更多高质量临床研究夯实证据基础，推动其更加广泛的临床转化。

引言

氢气是一种无色无味的气态分子，是分子量最小的气体，具备抗氧化等多种生物学活性，被视作新型医用气体分子¹。2007年，大泽茂雄（Shigeo Ohta）证实，吸入低浓度（2‑4%）氢气可通过抗氧化作用显著减轻大鼠脑缺血‑再灌注（I/R）损伤，由此推动氢气生物医学研究快速发展²。随着研究深入，氢气更多作用机制被陆续揭示，包括抗炎、抗凋亡、调控自噬以及调控多条细胞信号通路³。多项临床试验证实氢气在心脏骤停后综合征、不稳定型心绞痛、急性脑梗死、非酒精性脂肪肝、代谢综合征、慢性阻塞性肺疾病等多种疾病中具备安全性与有效性⁴⁻⁹。

相较于其他生物活性气体，氢气安全性优势突出，在疾病防治方面潜力巨大。同时人体可通过多种途径便捷摄入氢气：吸入氢气、饮用富氢水、注射富氢生理盐水、局部外用富氢盐水、富氢水浴等。

尽管多项临床研究证实氢气疗法用于心血管疾病存在潜在疗效，但临床实际应用依旧有限¹⁰。关于氢气疗法的疗效、安全性仍存在争议，领域未来走向尚不明确。为此，本研究采用文献可视化与文献计量学方法，梳理氢气疗法治疗心血管疾病的发展趋势、研究热点与前景，为临床应用提供参考依据。

方法

数据来源与检索策略

数据来源于Web of Science核心合集数据库，检索截止时间2025‑04‑09。检索关键词：cardiovascular diseases（心血管疾病）、molecular hydrogen（氢气）、hydrogen therapy（氢气疗法）、hydrogen‑rich saline（富氢生理盐水）、hydrogen gas（氢气）、hydrogen‑rich water（富氢水）（补充文件1）。文献类型限定为原始论文与综述；语言限定英文；仅收录正式发表的出版物，排除预印本，减少发表偏倚；不设置发表时间限制。

数据提取与统计分析

将纳入文献以BibTeX格式导出，导入Excel 2019（微软，美国雷德蒙德）。数据集包含作者、关键词、机构、摘要、期刊来源、被引频次、标题、文献类型、发表年份等信息。分析工具：OriginPro 2024（OriginLab公司，美国北安普顿）、CiteSpace 6.2（美国德雷塞尔大学）、VOSviewer 1.6.20（荷兰莱顿大学科技研究中心）。

VOSviewer用于绘制期刊网络图谱，构建文献共被引、作者共被引、作者合作图谱，解析文献特征与研究趋势¹¹。为消除同一作者、同一关键词不同表达方式带来的偏倚，可视化之前对数据进行人工标准化处理¹²。

CiteSpace用于共被引分析，挖掘作者、关键词、参考文献的突现词。CiteSpace参数设置：时间切片2008‑01至2025‑05，切片长度1年；选择g‑index（k=25）；采用最小生成树、修剪切片网络进行剪枝。

结果

氢气疗法治疗心血管疾病文献的年发文、被引趋势

共纳入162篇文献，含129篇原始论文，33篇综述（图1）。该领域最早文献发表于2008年。分阶段统计：2008‑2011年10篇（6.2%）；2012‑2018年57篇（35.2%）；2019‑2025年4月95篇（58.6%）；发文高峰出现在2021、2024年。年度总被引频次随时间持续稳步上升。

> 图1 氢气疗法治疗心血管疾病的年度发文量与被引频次

> 数据来源Web of Science核心合集（检索2025‑04‑09），OriginPro 2024绘制。

国家‑机构合作分析

共计来自28个国家的319家机构参与该领域研究。发文≥3篇的国家、排名前10机构见图2A、2B。中国发文量最高（78篇），其次日本（53篇）、美国（21篇）。机构层面：庆应义塾大学发文第一（17篇），海军军医大学13篇位居第二。

图3展示国际合作网络，中、日、美、斯洛伐克之间合作紧密。美国合作总关联强度最高（21），其次斯洛伐克（17）、中国（15）。

319家机构中：241家（75.5%）仅产出1篇文献；61家（19.1%）产出2‑3篇；13家（4.1%）产出4‑9篇；仅4家（1.3%）发文≥10篇。

> 图2 氢气疗法心血管疾病相关文献的国家与机构分布

> (A)发文国家；(B)发文机构。OriginPro 2024绘制。

> 图3 氢气疗法心血管疾病研究国际合作网络图

> 圆圈大小代表发文数量；连线粗细代表节点之间合作强度。VOSviewer 1.6.20绘制。

作者合作网络

本领域共计942位作者；766位（81.32%）至少发表1篇；113位发表2篇；25位发表3篇；19位发表4篇；19位发表≥5篇。Sano Motoaki以14篇、总被引1005次遥遥领先；其次Suzuki Masaru（9篇，被引411），Wei Yang（9篇，被引208）（表1）。

图4展示发文≥4篇的38位作者合作网络，可划分为7个研究团队；TOP10作者分布于3个聚类，其中6人属于同一团队。

> 图4 氢气疗法心血管疾病研究作者合作网络图

> 圆圈大小代表作者发文量；连线代表作者间合作关系。VOSviewer 1.6.20绘制。

> 表1 氢气治疗心血管疾病发文量TOP10作者

关键词图谱分析

提取917个关键词，总出现频次2005次。表2列出排名前20的关键词。统计突现关键词：早期（2008‑2018）突现词为心肌缺血、内质网应激、细胞凋亡；2019‑2025年突现强度最高的是富氢水、心脏骤停、NLRP3炎症小体、焦亡、临床试验（图5）。

对出现频次≥6的关键词做聚类分析，得到5个聚类：

- 蓝色聚类Ⅰ：氧化应激、氢气、抗氧化、富氢水、心肌梗死等；

- 红色聚类Ⅱ：缺血‑再灌注损伤、氢气、凋亡、作用机制等；

- 绿色聚类Ⅲ：动物模型、吸入给药、气体、心脏骤停等；

- 黄色聚类Ⅳ：富氢生理盐水、损伤、心力衰竭、高血压等；

- 紫色聚类Ⅴ：炎症、动脉粥样硬化、基因表达、胆固醇等（图6）。

图5 突现强度排名前25的关键词图谱（CiteSpace 6.2绘制）

> nlrp3：NOD样受体家族pyrin结构域蛋白3；nf kappa b：核因子κB

> 图6 关键词共现网络图；节点大小代表关键词频次，连线粗细代表共现强度，颜色代表聚类分组。VOSviewer 1.6.20绘制。

> 表2 氢气治疗心血管疾病高频TOP20关键词

共被引参考文献与文献突现

排名前10的共被引参考文献包含8篇原始论文，2篇综述（补充表1），其中4篇总共被引＞30次。这些文献证实氢气对心肌缺血‑再灌注损伤、心脏骤停等心血管疾病具备治疗效果。2007年发表在《Nature Medicine》的Ohsawa的研究²共被引最高。

CiteSpace输出图7A为各个时间切片中突现强度前15的参考文献；有2篇文献突现持续时间分别达4年、5年，二者均聚焦氢气的分子机制。

图7B展示突现时长≥1年的前25位共被引作者；突现特征代表该阶段研究活跃，这些文献与作者代表本领域研究前沿。

> 图7 突现强度前15的参考文献以及突现强度前25位作者（CiteSpace 6.2绘制）

> (A)参考文献突现；(B)作者突现。

讨论

文献计量学是定量评价高被引研究特征与学术影响力的手段。本研究利用CiteSpace、VOSviewer分析Web of Science核心合集中氢气治疗心血管疾病相关文献。知识图谱可视化可以帮助研究者快速把握领域热点、演化脉络，识别不同阶段研究重心变化，为后续研究方案制定提供直观参考。

近年来氢气疗法在心血管方向研究规模快速扩张。国家与机构分析显示，中国、日本、美国是主力研究国。中国发文量约占全球一半，体现出强劲科研产出与创新潜力。但日本文献总被引显著高于中国，有6家机构进入被引TOP10；日本在早期基础研究起到开拓作用，体现其研究质量与国际认可度。美国则扮演全球合作枢纽角色。简言之：中国产出数量领先，日本凭借奠基性工作拥有高质量学术影响力，美国推动国际协作。

庆应义塾大学Sano Motoaki为发文最多的作者。聚类分析显示TOP10作者中6人归属同一团队，其余4人分属不同合作网络（图4），不同团队之间跨组协作尚不充分，学术网络相对独立。

关键词可以实时反映领域热点与发展趋势。高频关键词包含氧化应激、氢气、缺血‑再灌注损伤。关键词网络分为五大聚类：Ⅰ心肌梗死、Ⅱ缺血‑再灌注损伤、Ⅲ心脏骤停、Ⅳ高血压/心力衰竭、Ⅴ动脉粥样硬化。

心肌梗死由心肌缺血缺氧造成心肌细胞坏死。心肌梗死后恢复血流灌注是必要治疗，但会诱发缺血‑再灌注损伤，带来心肌顿抑、再灌注心律失常等严重后果¹³。2008年Hayashida等人¹⁴发现，吸入氢气可改善缺氧‑复氧离体心脏左心室功能，减轻大鼠心肌缺血‑再灌注损伤后的梗死面积与左室重构。蛋白质组学与生物信息学提示，氢气可能通过调控细胞凋亡、能量代谢、炎症应答通路减轻心肌缺血‑再灌注损伤¹⁵。后续研究证实，富氢水可激活PI3K/Akt、JAK2/STAT3以及Nrf2/ARE通路，抑制心肌细胞凋亡、降低氧化应激水平，改善大鼠心肌缺血‑再灌注损伤¹⁶,¹⁷。动物实验同时证实，富氢水可降低大鼠心肌缺血‑再灌注危险区炎症指标：中性粒细胞浸润、3‑硝基酪氨酸、细胞间黏附分子‑1表达、髓过氧化物酶活性，同时抑制TNF‑α、IL‑1β等促炎因子升高¹⁸。氢气吸入能够抑制活性氧介导线粒体通路凋亡，减轻大鼠急性心肌梗死损伤¹⁹。

2016‑2018年，随着对焦亡机制认识加深，NLRP3炎症小体激活被证实是心肌损伤新机制。Nie等²⁰,²¹证实吸入氢气可通过抑制氧化应激与NLRP3介导的焦亡，缩小小鼠心肌梗死面积。体外实验表明氢气既减轻缺氧心肌细胞损伤，又抑制心脏成纤维细胞迁移活化，改善心梗后心肌重构与纤维化；还可抑制内质网应激通路介导的细胞凋亡²²。除氢气、富氢水外，已经开发高载氢全氟溴辛烷纳米乳，用于缺血心肌靶向精准治疗；该纳米乳可选择性富集缺血心肌，¹⁹F‑磁共振成像可实时示踪，发挥强效抗氧化、抗炎，对抗心肌缺血‑再灌注损伤²³。

Katsumata等人²⁴对20例ST段抬高型心肌梗死患者给予1.3%氢气吸入持续6个月；低浓度氢气干预促进左心室反向重构，未观察到明显毒副作用，但仍需大样本验证。Si等人⁵ 2021年临床试验：不稳定心绞痛患者每日饮用1‑1.2 L富氢水连续3个月，心绞痛症状缓解，血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B水平下降。

心脏骤停是致死性极高的急性心血管事件。心肺复苏恢复自主循环后，约75%患者仍死亡或遗留永久性神经功能损害²⁵。心脏骤停后综合征本质是多器官缺血‑再灌注损伤，尤以脑、心脏损害突出²⁶。Hayashida团队²⁷,²⁸率先开展氢气在心脏骤停的动物实验，证实吸入氢气可提升大鼠复苏后生存率、减轻神经功能缺损。氢气治疗获益来源于抗氧化、抗炎、抗凋亡、调控自噬、上调调节性T细胞、保护内皮细胞等多重机制²⁹‑³²。

2016年Tamura等人⁴开展临床研究：5例心脏骤停复苏后昏迷患者持续吸入2%氢气18 h；其中4例90天存活且神经功能改善，1例在停用氢气22 h后因肺炎感染性休克死亡（医院伦理委员会判定死亡与氢气吸入无关）。该小样本预试验为氢气吸入用于心脏骤停后患者神经保护提供首个临床证据；同年日本批准2%氢气吸入用于心脏骤停紧急临床应用。其后Tamura等人³³开展前瞻性多中心随机双盲安慰剂对照试验，纳入73例院外心源性心脏骤停昏迷患者；1:1分组，分别给予2%氢气+氧气，或单纯氧气，持续18 h。结果显示氢气吸入虽未显著提升良好神经结局患者占比，但提高90天生存率，改善改良Rankin评分；仍然需要更大样本验证。

高血压、心力衰竭进展与血管、心肌持续炎症及氧化应激密切相关。动物实验：氢气对大鼠血压无明显影响，但可以改善血管功能、减轻心肌纤维化、抑制左心室肥厚³⁴,³⁵；但另有研究显示氢气可降低间歇性缺氧诱导高血压大鼠的血压，纠正血管舒张异常³⁶，这种差异来源于高血压造模方法不同。2024年一项大样本回顾性研究（n=2364）：常规治疗的成年高血压患者联合氢气吸入，血压进一步下降，耐受性良好³⁷。氢气同样可以延缓肺动脉高压进展³⁸‑⁴⁰。高血压可逐步进展为心力衰竭，氢气可抑制p53介导凋亡，有望延缓充血性心力衰竭发生⁴¹。

动脉粥样硬化发病根源为脂质代谢紊乱。代谢综合征（高血压、血脂异常、高血糖、高尿酸）是动脉粥样硬化发生发展重要上游驱动因素⁴²。2008年Ohsawa等人⁴³报道，富氢生理盐水显著减少载脂蛋白E敲除小鼠动脉粥样硬化斑块。后续研究证实，氢气依靠抗氧化、抗炎调节脂质代谢，抑制动脉粥样硬化进展⁴⁴‑⁴⁶。Song等人⁴⁷,⁴⁸发现富氢水降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇，提升高密度脂蛋白抗动脉粥样硬化活性，发挥调脂效果。LeBaron等人⁴⁹开展随机双盲安慰剂对照试验，纳入60名代谢综合征受试者；高浓度富氢水干预24周，受试者血胆固醇、血糖、糖化血红蛋白下降，提示氢气可调控氧化应激与炎症通路。

近年氢气疗法心血管领域研究持续增多。抗氧化‑抗炎‑抗凋亡分子机制始终是核心。从图5可见，NLRP3炎症小体、焦亡成为机制研究前沿；同时心血管氢气相关临床试验数量增加。除机制、临床研究之外，氢气递送技术也在不断迭代；微/纳米材料实现靶向释氢、可控释放，借助纳米催化、多模态协同提升疗效²¹,⁵⁰,⁵¹。尽管大量研究证实氢气对心血管疾病获益，但分子机制、最优给药方案仍是关键待解问题；现有临床试验普遍样本偏小、剂量‑效应关系研究不足，亟需高质量临床证据支撑广泛临床应用。

本研究存在若干局限性：

(1)仅使用Web of Science核心合集，未纳入其他数据库以及非英文文献，存在文献选择偏倚；

(2)虽经人工标准化，尽可能消除关键词、作者表述差异带来的误差，但无法完全杜绝；

(3)纳入总文献数量有限，结论外推性受限。

本研究采用文献计量学，系统梳理氢气治疗心血管疾病的文献，分析国家、机构、作者、期刊、关键词、共被引参考文献。氢气通过调控氧化应激、炎症、凋亡，在心肌缺血‑再灌注损伤、心脏骤停后综合征、动脉粥样硬化等疾病展现治疗潜力。NLRP3炎症小体与焦亡机制解析、微纳米材料介导氢气递送、大样本心血管氢气临床试验，将是未来主要研究热点与前沿。

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