氢气抗肿瘤免疫生物学效应【中国农大】

氢气因其优异的生物相容性、抗氧化特性、抗炎作用以及对细胞代谢的调控能力，可作为治疗气体用于脑卒中、组织修复以及肿瘤的治疗。此外，纳米金属材料可通过pH响应、光响应、超声响应及电刺激等方式生成氢气；该类材料能够激活抗肿瘤免疫应答、逆转免疫抑制微环境、诱导免疫原性细胞死亡，并实现放化疗增敏，在肿瘤治疗中发挥关键作用。因此，基于纳米金属材料的氢气疗法已经成为肿瘤治疗领域新的研究热点。

本文综述系统阐述了新型纳米金属材料介导的氢气疗法所具备的独特抗肿瘤免疫生物学效应；细致分析了不同金属（钙、镁、铁、铜、镱等）对克服肿瘤免疫循环障碍（包括抗原呈递、T细胞活化、耐药机制）的逆转作用；着重介绍了新一代氢气疗法中“金属类型‑特异性活性‑免疫效应”三者之间的构效关系；阐释了参与氢气介导免疫调控的主要信号通路；并系统归纳了氢气疗法调控抗肿瘤免疫应答方面的突破性研究进展。结合当前肿瘤治疗发展趋势，本综述从临床转化与免疫学研究角度综合关键影响因素，针对该领域现存的主要挑战，提出未来研究方向。

Nano-Metal Hydrogen Therapy Targeting Immune Cells Drives Synergistic Anti-Tumor Effects

1 引言

疾病是人类生存、发展与健康福祉面临的最严峻挑战之一[1]。近几十年来，肿瘤治疗模式逐步从“手术切除联合放化疗以改善预后”的策略，发展为以免疫检查点抑制剂（ICIs）[2]和嵌合抗原受体T细胞（CAR‑T）[3]疗法为代表的免疫治疗。免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统对抗肿瘤，能够实现特异性杀伤与长期疗效，逐步清除全身病灶或抑制肿瘤扩散。然而，免疫逃逸、T细胞浸润障碍、肿瘤抗原异质性等核心难题，严重限制了以免疫检查点抑制剂、过继细胞疗法以及肿瘤疫苗为核心的免疫治疗疗效[4]。因此，临床迫切需要开发新型治疗手段，以期降低治疗毒性、克服治疗耐药、改善肿瘤微环境（TME）并激活抗肿瘤免疫应答。

气体辅助治疗与诊断是一门新兴领域。甲烷（CH₄）[6]、一氧化氮（NO）[7]、一氧化碳（CO）[8]、硫化氢（H₂S）[9]、氢气（H₂）[10]等气体环境友好、副作用微弱，可作为治疗分子或辅助治疗分子用于疾病干预[5]。氢气分子量小且呈电中性，易于穿透生物膜，可扩散进入细胞核与线粒体。它能够特异性中和羟基自由基、过氧亚硝基阴离子等活性氧，减轻氧化损伤，维持机体氧化还原稳态[11,12]。与此同时，氢气可以中和酸性肿瘤微环境，打破肿瘤微环境的平衡，且不受过氧化氢、超氧阴离子等信号分子的影响，协同抑制肿瘤细胞线粒体呼吸[13]。正是氢气这种双重特性，使其既可通过活性氧蓄积调控免疫应答、杀伤肿瘤细胞，又能够保护正常细胞，最终实现低毒、高效的抗肿瘤治疗效果。

基于纳米金属材料的人工产氢策略，借助刺激‑响应机制可以对氢气实现时空精准可控释放，进而激活或增强肿瘤免疫循环中的免疫应答，协同发挥抗肿瘤作用。值得注意的是，氢气的免疫调节能力主要体现为逆转免疫抑制、重塑免疫监视以及协同放大免疫效应[14]。一方面，氢气可保护免疫细胞免受氧化应激损伤，促进巨噬细胞向抗肿瘤M1表型极化，逆转肿瘤抑制性微环境[15]。另一方面，氢气可诱导肿瘤细胞内活性氧（ROS）爆发，触发免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关分子模式，促进树突状细胞成熟与T细胞浸润[16]。因此，可将放疗/化疗药物整合至纳米金属材料中，利用氢气逆转肿瘤免疫抑制微环境，提升肿瘤对药物的敏感性，实现协同治疗[17]。纳米金属材料兼具靶向缓释与氢气介导免疫调控的优势，基于该类材料的氢气疗法在肿瘤治疗领域具备巨大应用潜力（示意图1）。

示意图1 纳米金属氢气免疫治疗的激活条件与免疫调控机制示意图

纳米金属材料是以具有产氢性能的贵金属、过渡金属、活性金属以及稀土金属为主要组分的复合物质。该类材料可通过pH响应、光响应、电刺激、声刺激机制释放氢气以及相应金属离子；借助氢气实现免疫应答调控，包括逆转肿瘤抑制微环境、重塑免疫监视、协同增强免疫效应，完成“冷肿瘤”向“热肿瘤”的转化，从而实现更持久、更有效的肿瘤抑制或治疗。

现有多数综述聚焦于材料设计以及氢气的生物学效应，但缺少从肿瘤免疫调控角度，系统论述产氢纳米材料的理化性质及其调控作用。为此，本综述立足于纳米科学与肿瘤免疫学的交叉方向，跳出以纳米材料开发和递送为中心的传统分类框架，阐述基于纳米材料的氢气疗法对肿瘤免疫循环的独特调控作用；创新性地以免疫调控机制为核心框架对氢气疗法进行归纳与论述。本文概述肿瘤治疗中触发纳米材料产氢的各类“启动信号”，包括pH、光、电、磁等；同时系统梳理现有纳米金属基氢气疗法在不同肿瘤治疗全过程中的研究进展，涵盖材料刺激响应、激活、免疫效应各个阶段，旨在优化纳米金属基氢气疗法的治疗效果，完善氢气介导的肿瘤免疫治疗体系。此外，本文评估了近年来金属纳米材料的临床转化潜力；基于该评估，针对肿瘤治疗领域中金属纳米材料氢气疗法的免疫效应与临床转化的未来发展提出独到见解。

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