衰老的时钟是如何运转

衰老时钟可以高精度地测量人类的生物年龄。生物年龄可能受到吸烟或饮食等环境因素的影响，从而偏离使用出生日期计算的实足年龄。这些衰老时钟的精确度表明，衰老过程是有规律可循的。科隆大学CECAD(衰老相关疾病卓越细胞应激反应集群)的科学家David Meyer和Björn Schumacher教授现在发现，衰老时钟实际上可以测量细胞中随机变化的增加。

这项研究发表在《自然衰老》杂志上。

“当我们细胞中的组成部分受损时，就会引发衰老。这种伤害发生的地方很大程度上是随机的。我们的工作结合了衰老时钟的准确性和我们细胞中完全随机变化的积累，”Schumacher教授说。

检查更少，噪音更大

随着年龄的增长，控制我们细胞中发生的过程变得不那么有效，导致更多的随机结果。这在DNA甲基化随机变化的积累中尤为明显。甲基化是指影响DNA的化学变化，DNA是基因组的组成部分。这些甲基化过程在体内受到严格调控。然而，在人的一生中，甲基化模式会发生随机变化。变异的积累是一个人年龄的高度准确的指标。

对细胞控制的丧失和随机变异的增加并不局限于DNA甲基化。Schumacher证明，基因活动中随机变异的增加也可以用作衰老时钟。

“原则上，进一步研究这种方法是可行的，它允许细胞中任何过程的随机变化来预测年龄。”根据作者的说法，最重要的是要确定这种衰老时钟是否能够显示出减缓衰老过程的干预措施的成功或加速衰老的有害因素。

利用现有的数据集，科学家们表明，吸烟增加了人类的随机变化，而“抗衰老”干预措施，如降低小鼠的卡路里摄入量，可以减少甲基化模式的变化。他们还表明，通过将身体细胞重新编程为干细胞，这种随机噪声甚至是可逆的。科学家们比较了来自皮肤的人类成纤维细胞，这些细胞被重新编程为干细胞，并由于重新编程而恢复活力。表明体细胞年龄的高变异确实与年轻干细胞的低随机噪声相反。

Meyer和Schumacher希望，他们关于调节丧失和随机变异累积的发现将导致新的干预措施，从而解决衰老的根本原因，甚至可能导致细胞再生。这种干预的目标可能是修复DNA中的随机变化或改善对基因表达的控制。

Meyer DH, Schumacher B. Aging clocks based on accumulating stochastic variation. Nat Aging. 2024 May 9. doi: 10.1038/s43587-024-00619-x. Epub ahead of print. PMID: 38724736.

魏斯曼在1881年提出的建议是，通过释放老年人的资源来造福物种的老龄化计划1.这个假设后来在很大程度上被拒绝了2,3,4,5，原因有很多，例如论证的循环性和群体选择的假设。衰老的进化理论在生殖后实现了自然选择的消失力，特别是在衰老的一次性体细胞、突变积累和拮抗多效性理论中2,6.在半生物种中观察到突然限制生殖后生命的突变，而迭生物种通常由于维持和修复机制不足而表现出逐渐的功能下降，导致随着年龄的增长而累积的随机损伤7.老化时钟的进展重新激发了潜在老化计划的想法8，质疑衰老是否主要是一个随机熵驱动的事件，衰老时钟是否可以显示出因果关系9,10以及是否涉及纲领方面11,12,13,14,15,16.软件生活代码中的内在缺陷17，一种适应性病原体控制程序11,18或发展过程13,15被认为会导致衰老。与年龄相关的选择性死亡率可能不仅取决于剩余的生育能力，还取决于代际资源转移，这解释了数量-质量的权衡，并可能允许程序化过程影响衰老19.

在衰老过程中观察到的表观遗传漂移被归因于表观遗传标记的不完美维持20，减少在发育过程中随时间推移定义的基因组区域之间的甲基化差异21.有人提出，年龄偶联的随机甲基化变化具有高度的基因组背景特异性22，并且DNA甲基化模式的信息理论观点解释了观察到的随机性，这与特定环境的维护能耗一致23.微分方程表明，CpG甲基化位点可以基于维持率进行建模，从而定义CpG位点特异性平衡24,25.Horvath的表观遗传时钟被认为是由不完善的表观遗传维持系统（EMS）引起的26在老年人中观察到DNA甲基化熵增加27.这种随机表观遗传漂移在物种之间是保守的，并在热量限制下减弱28.与年龄相关的可变甲基化位置是可重复的，不受细胞类型组成的驱动，与发育和 DNA 损伤反应基因相关，富集在多梳抑制区域并与多梳抑制复合物 2 的表达相关（参考文献）。29).此外，~30%的小鼠基因组可能受到与年龄相关的表观遗传疾病的影响，这在Petkovich时钟中得到了富集30，并且可以使用这些生物紊乱测量来构建时钟31.

为了加深对表观遗传衰老时钟的机制理解，将 12 个时钟的 CpG 位点解构为不同的模块，其中一些模块可能由回归到 0.5 甲基化状态的熵变化驱动，而大多数模块随时间系统地变化32.最近，研究表明，无论随机模拟、共调节模拟还是组合模拟，初始化 CpG 值为 0% 或 100% 都可以准确预测单细胞模拟中的模拟年龄。从每个 CpG 站点的 0% 或 100% 开始，它们可以保持不变或回归到 0.5（参考文献）。33），表明单个随机变量可以跟踪熵老化34.

在这里，我们表明，包含累积随机变异并在 0 和 1 之间归一化的数据集可用于构建年龄预测器，这表明任何一组生物学测量都可用于构建准确的衰老时钟。预测老龄化的速度主要由随机变异的程度决定，其中随机性增加加速，而随机变异减少使预测年龄减速。对秀丽隐杆线虫转录组衰老时钟的预测与增加的随机变异量显着相关。基于模拟转录组数据的时钟预测结果与实际年龄显著相关。表观遗传衰老时钟测量了多少随机变异，并且在具有累积随机变异的模拟数据上训练的模型的预测结果与人类 DNA 甲基化样本的实际年龄显着相关。我们在哺乳动物甲基化联盟的数据上验证并复制了我们的结果35，表明可以正确预测各种哺乳动物物种和干预措施。我们确定，随机变异的积累使泛哺乳动物时钟的构建成为可能，这些时钟能够检测生物年龄的减速和加速15，以及人类细胞重编程时间过程中的恢复轨迹。我们的分析表明，衰老时钟可以基于任何具有随机年龄相关变化的生物参数，以精确测量衰老，而无需确定性过程。