癌症劫持神经系统生长和扩散

癌组织内含有细菌，癌细胞能策反免疫细胞，癌细胞能劫持神经系统，这一切的一切，都说明我们对癌症的了解越来越多，也说明我们对癌症了解远远不足。看起来这一些现象似乎很反常，但仔细想想也符合逻辑。肿瘤作为新生物，也是生命的一种形式，利用和盗用患者身体的一切是理所当然的。癌症所以是癌症，就是因为其生存的策略超过了宿主，至少在整体上如此。但如果肿瘤有智慧，最理想的策略是不要让宿主死亡或存活足够长时间，这样才能实现生命的最大收获。拥有自身神经、免疫和自身微生态等类生物特征，我们应该重新看待肿瘤和癌症这种现象。按照类似逻辑，肿瘤还应该具有独立的血管和淋巴特征，独立的内分泌特征等。

这大概应该是一种实现与癌共存的逻辑基础。

以上为博主个人观点

How cancer hijacks the nervous system to grow and spread (nature.com)

石灰绿色的闪电在电脑屏幕上混乱地闪烁，这一景象震惊了癌症神经科学家Humsa Venkatesh。那是 2017 年底，她正在观察一种称为神经胶质瘤的人脑肿瘤细胞中的电活动风暴。

Venkatesh 期待癌变的脑细胞之间会有一点背景喋喋不休，就像健康脑细胞之间一样。但对话是连续的，而且是快速的。“我可以看到这些肿瘤细胞刚刚亮起，”Venkatesh说，他当时是加利福尼亚州斯坦福大学医学院的博士后研究员。“它们显然是电活跃的。”

她立即开始思考其中的含义。科学家们只是没有考虑到癌细胞——甚至是大脑中的癌细胞——可以相互交流到这种程度。也许肿瘤持续的电通信正在帮助它生存，甚至生长。“这是我们正在研究的癌症 - 不是神经元，不是任何其他细胞类型。看到细胞因如此多的活动而嘶嘶作响“真是令人震惊，”Venkatesh说，他现在在马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院。

Venkatesh 的工作是 2019 年发表在《自然》杂志上的一篇论文的一部分1，与另一篇文章一起发表2得出了相同的结论：神经胶质瘤具有电活性。肿瘤甚至可以将自己连接到神经回路中，并直接从神经元接受刺激，这有助于它们生长。

科学网—脑癌细胞劫持增强突触强度促进自身生长 - 孙学军的博文 (sciencenet.cn)

这些发现在新兴的癌症神经科学领域至关重要，研究人员正在分析癌症（甚至在大脑之外）为了自己的利益而选择神经系统的多种方式。就像肿瘤招募血管来养活自己和生长一样，癌症从开始到扩散都依赖于神经系统。

肿瘤学和神经科学之间的相互作用才刚刚开始在这个曾经被忽视的肿瘤环境中解开。科学家们开始了解涉及哪些神经元和信号，但新发现的与免疫系统的相互作用使故事变得更加复杂。随着研究人员更深入地研究癌症与神经系统之间的关系，针对这些联系的疗法正在出现。其中一些治疗方法使用现有药物来改善癌症患者的预后。

“我们的目标就是帮助患者，”澳大利亚墨尔本莫纳什大学的癌症生物学家Erica Sloan说。“是的，理解生物学水平上发生的事情是一种智力上的乐趣。但关键目标是，'我们如何翻译它？

大约200年前，科学家们首次发现了癌细胞和神经元之间的联系。十九世纪中叶，法国解剖学家和病理学家让·克鲁维耶（Jean Cruveilhier）描述了一个乳腺癌侵入负责面部运动和感觉的颅神经的病例。

这是首次对神经周围侵袭的描述，其中癌细胞在神经内和周围交织，然后扩散。这种现象是侵袭性肿瘤的征兆，预示着不良的健康结果。

长期以来，科学家和卫生专业人员认为神经被动地充当运输癌症及其相关疼痛的高速公路。许多人将神经系统视为“受害者 - 被癌症破坏或损坏的结构”，斯坦福大学医学院的神经肿瘤学家Michelle Monje说，他是Venkatesh的顾问。

但在 1990 年代后期，现在在休斯顿德克萨斯大学健康科学中心的泌尿病理学家古斯塔沃·阿亚拉 （Gustavo Ayala） 开始更仔细地研究这种相互作用。他将小鼠神经放在点缀着人类前列腺癌细胞的培养皿中。在24小时内，神经开始长出称为神经突的小分支，这些分支伸向患病细胞。一旦它们接触，癌症就会沿着神经传播，直到到达神经元细胞体3.

神经不仅仅是旁观者，而是积极寻求与癌症建立联系。“我认为这是真的，我决定把它作为我的职业，”阿亚拉说。他很快就被称为“神经人”。“人们不太开玩笑，但他们并没有分享我对这个领域的兴趣，”他说。

2008年，阿亚拉报告了另一个奇怪的现象。从接受手术的人身上提取的前列腺癌肿瘤比健康前列腺的样本含有更多的神经纤维，称为轴突4.

然而，并不是每个人都觉得这个结果很奇怪。一些科学家开始将肿瘤本身视为器官，因为它们包含多种细胞类型、支架结构、血管和其他元素，将它们与癌细胞团区分开来。

但是，“景观中缺少了一块——那就是神经”，巴黎法国国家健康与医学研究所的癌症生物学家克莱尔·马格农（Claire Magnon）说。

这种预感导致了2013年的一篇开创性论文。她和她的同事记录了小鼠前列腺肿瘤内部和周围的神经纤维5.此外，切断与神经系统的连接使疾病陷入停滞。几年后，大量研究表明，在其他地方的癌症中也发生了同样的事情，包括胃癌、胰腺癌和皮肤癌。一些被切断的神经带有与癌症相关的疼痛，研究人员已经知道，阻断胰腺癌患者的这些路径可以带来一些缓解。

“这些星星有点对齐，”宾夕法尼亚州匹兹堡大学的神经科学家布莱恩戴维斯说。收敛结果表明，“肿瘤微环境的这一组成部分，基本上被忽视了，正在发挥一些作用”。

但是，这些癌症浸润神经的来源让研究人员感到困惑。在接下来的几年里进行的研究表明，肿瘤中的细胞可以变成神经元，或者至少获得神经元样特征。2019年，马农和她的同事报告了另一个起源6.他们看到称为神经祖细胞的细胞通过血液传播到小鼠的前列腺肿瘤，在那里它们定居并进入神经元。不知何故，癌症正在影响包含这些细胞的大脑区域 - 一个称为脑室下区的区域。在小鼠中，已知这些细胞有助于治愈某些大脑疾病，例如中风。一些证据表明，同一区域在成年人中产生神经元，尽管这个想法是有争议的。

第二年，另一个研究小组发现癌症可以迫使神经元改变它们的身份。在一项关于小鼠口腔癌的研究中，研究人员发现，一组将感觉传递到大脑的神经，称为感觉神经元，获得了一种在口腔中通常很少见的不同类型的神经元的特征：交感神经神经元，负责“战斗或逃跑”反应7.

“现在他们戴着两顶帽子，”休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心的癌症神经科学家Moran Amit说，他共同领导了这项研究。这种转变可能有助于肿瘤生长，因为交感神经已被证明对某些癌症有益。

但神经类型及其对肿瘤的影响之间的关系很复杂。例如，在胰腺中，两种类型的神经之间存在推拉，这两种神经对肿瘤有相反的影响。交感神经参与恶性前馈回路，帮助癌症的生长。它们释放信号，指示患病细胞分泌一种叫做神经生长因子的蛋白质，这种蛋白质会吸收更多的神经纤维。它们的对应物 - 负责“休息和消化”反应的副交感神经 - 发送阻碍疾病进展的化学信息。

但在胃癌中，副交感神经信号以相反的方式起作用，促进肿瘤生长。在前列腺癌中，这两种类型的神经都有助于肿瘤，交感神经在癌症发展的早期阶段提供帮助，副交感神经促进后期扩散。

“每种癌症在与神经系统的相互作用方式上都略有不同，”纽约市哥伦比亚大学的胃肠病学家Timothy Wang说。这意味着治疗靶点必须特定于癌症的类型以及癌症如何与神经系统连接或使用神经系统。

神经元可以对癌症产生直接影响，也可以间接发挥作用，通过抑制免疫系统，使其无法有效地对抗肿瘤。2022 年的一项发现暗示了一种这样的机制：一种叫做降钙素基因相关肽 （CGRP） 的化学物质，由感觉神经释放，可以抑制某些免疫细胞的活性，使它们没有做好抵御癌症的准备8.

神经元可以抑制免疫细胞活动以保证自身安全，因为过多的炎症会伤害它们。因此，匹兹堡大学的癌症神经科学家Jami Saloman说，神经不仅为癌症的扩散提供了一条路线和脚手架，而且它们似乎也提供了一个安全的避风港。

戴维斯说，肿瘤可以“将自己塞进神经中”，在那里它受到免疫系统和药物的保护，因为药物很难进入神经。“癌细胞可以在等待生物制剂和化疗风暴过去时闲逛，”他指出。“然后他们就可以重新出现。”

一些最具侵袭性的癌症会影响大脑。正如Venkatesh和其他人所发现的那样，癌细胞甚至与神经元形成直接突触，神经元的信号有助于它们生长。

与两篇2019年脑癌论文一起发表的一篇论文表明，大脑中的乳腺癌转移也可以形成突触样连接9.以前的研究已经将脑转移与认知障碍联系起来。

脑癌似乎还有更多像脑细胞一样发挥作用的方式。去年 11 月，Monje 的实验室报告说，神经胶质瘤使用经典的大脑信号传导方法增强了它们的神经元输入10.当暴露于一种有助于神经元生长的蛋白质（称为脑源性神经营养因子）时，神经胶质瘤细胞会通过产生更多可以接收神经元信号的受体来做出反应。

“这与健康神经元在学习和记忆中使用的机制完全相同，”Monje说。“癌症并没有真正发明任何新东西——它只是劫持了已经存在的过程。

此外，就像在神经元网络中一样，一些神经胶质瘤细胞可以产生自己的节律性电活动波11.“它们就像跳动的小心脏，”海德堡德国癌症研究中心的神经肿瘤学家弗兰克·温克勒（Frank Winkler）说，他的实验室进行了这项工作。

这些电涌使用称为肿瘤微管的细而细的桥梁网络辐射到整个癌细胞，Winkler的团队几年前就开始研究这种桥。该活动编排了癌细胞的增殖和存活 - 就像起搏器神经元在神经回路形成过程中协调活动一样。“再一次，癌症正在劫持神经发育的重要神经机制，”温克勒说。

脑癌甚至会对整个网络产生影响。去年五月的一项研究发现，神经胶质瘤可以重塑大脑中的整个功能回路12.患有浸润言语产生区域的肿瘤的人被要求说出音频中描述或图片中显示的项目。他们大脑表面的电极表明，语言任务不仅刺激了那些关键的语言区域 - 整个肿瘤浸润区域，包括通常不参与语音产生的区域，也增加了活动。肿瘤与大脑其他部分的功能联系越紧密，人们在任务上的表现就越差，他们的预期寿命就越短。

“肿瘤重塑了功能性语言回路来养活自己，”该研究的合著者Monje说。她记得当她看到结果时的恐惧。“当我想到我第一次看到这些数据时，我会起鸡皮疙瘩。”

这些初步发现已经指向潜在的癌症治疗方法。他们还暗示了为什么现有的选择往往会带来耗费人才的副作用。Venkatesh说，许多接受化疗的人会出现认知能力下降或“化疗脑”，以及身体其他部位的神经纤维退化。

尽管化疗是治疗癌症的有效方法，但如果化疗破坏了身体其他部位的神经元，“这显然对患者不利”，她补充道。

一种策略是针对神经系统的特定分支。现有的疗法可能会有所帮助。“我们有针对神经系统几乎每个分支的药物，”阿米特说。“这些药物中的大多数都具有非常确定的安全性。

例如，β受体阻滞剂可以破坏来自交感神经的信号，这些信号会驱动乳腺癌、胰腺、前列腺和其他部位的癌症进展。自 1960 年代以来，这些药物一直用于治疗高血压等心脏问题，有时还用于治疗焦虑症。

在过去的十年里，斯隆一直想重新利用这些药物，但起初她遇到了阻力。人们经常说，“如果β受体阻滞剂对癌症有任何作用，我们已经知道了，”她回忆道。

为了探索这种联系，她领导了一项 II 期临床试验，该试验于 2020 年发表，在乳腺癌患者中测试 β 受体阻滞剂普萘洛尔。服用药物一周即可减少癌症潜在转移的迹象13.另一项II期试验的灵感来自观察性研究，这些研究将β受体阻滞剂的使用与更好的健康结果联系起来，表明在接受乳腺癌治疗的患者中联合化疗和普萘洛尔是安全的14.去年，斯隆发现这种药物增强了一种常见的化疗效果15.

其他研究人员正在重新利用中断神经元通讯的药物，包括为癫痫发作和偏头痛开发的药物。至少有一项临床试验旨在使用抗癫痫药物阻断神经胶质瘤中神经元和癌细胞之间形成的突触，该药物可以镇静过度兴奋的细胞。

另一项处于计划阶段的试验将研究接受皮肤癌或头颈癌免疫治疗的人是否也会从服用偏头痛药物中受益。人们认为偏头痛可能是由高水平的CGRP引发的，CGRP可以削弱癌症中某些免疫细胞的活性。因此，阻断CGRP受体的药物可以抵消CGRP，并允许免疫细胞再次帮助对抗癌症。

Venkatesh认为，可能需要一种具有互补作用的药物混合物来控制这种疾病。“真的没有灵丹妙药，”她说。

该领域才刚刚开始揭开这种阴险的关系，问题比比皆是。“我想我需要 50 条生命来追捕他们所有人，”温克勒说。