脑癌细胞劫持增强突触强度促进自身生长。

增强突触强度或可塑性，是神经系统最基本的功能特征，是大脑学习记忆发生的重要条件。肿瘤细胞竟然也能利用这种特殊神经细胞的功能，促进自身生长。肿瘤细胞利用环境的能力说明，这种细胞也是进化优势细胞，或者也符合最基本的生命特征。治疗肿瘤的策略也应该顺势而为，而不是简单猎杀，否则可能会被其利用，误杀自身细胞。

分析脑肿瘤揭示了癌细胞如何通过增强与神经元之间的突触强度来促进肿瘤生存。 癌症通常是由于正常细胞机制失常引起的，因为肿瘤细胞可以利用这些过程来增加它们自己的生存、增殖和侵袭性。人们已经做了大量的努力来开发针对这些过程的治疗方法，其目标是减缓肿瘤细胞的增长，减少肿瘤细胞增殖或杀死它们。然而，许多癌症——特别是那些发生在大脑的癌症——并没有被这种方法成功地靶向，这表明在介导癌症进展的过程中还存在其他因素。

泰勒等人在《自然》杂志上发表文章称，他们发现脑癌利用了一种意想不到的细胞过程。 似乎可以增加肿瘤细胞的生存和侵袭性的机制之一是它们与周围细胞环境的交流。这些相互作用在决定癌症进展和预后方面起着核心作用，因此可以成为强大的治疗目标。泰勒和他的同事们表明，被称为胶质瘤和胶质母细胞瘤的脑癌可以劫持通常与神经元连接(称为突触)相关的机制。

a. 泰勒等人检查了位于称为突触的结构处所发现的连接强度(也称为突触可塑性)。突触形成于分别描述为前突触和后突触的神经元和癌细胞之间。这些神经元释放谷氨酸分子，而这些突触中的活动驱动蛋白质BDNF的表达，BDNF结合受体蛋白TRKB。通过TRKB的信号增强到达脑癌细胞表面的谷氨酸结合蛋白AMPR受体的数量。未显示的离子通过AMPR流动，从而增强突触的活动。b. 作者报告说，阻断TRKB活性、耗尽TRKB或阻断依赖BDNF表达的活动会抑制通过受体的信号传递，降低依赖TRKB的突触可塑性，并降低癌细胞的生存率。

肿瘤利用了一种名为突触可塑性的神经元过程，在这种过程中，神经元之间的连接强度可以根据刺激作出增加或减少的反应。这些突触强度的变化通常发生在兴奋性突触中，在这些突触中神经递质谷氨酸被释放出来。据信，突触强度的适应性增加会调节信息的编码、储存和检索，从而形成记忆和学习行为的基础。通过针对被脑癌劫持的可塑性机制，泰勒等人能够减缓肿瘤的生长并改善动物模型中某些类型的胶质瘤和胶质母细胞瘤的生存状况，这些动物模型已经抵抗了许多其他治疗策略。

胶质瘤和胶质母细胞瘤是起源于中枢神经系统非神经元细胞(称为胶质细胞)的肿瘤，胶质细胞是大脑和突触功能的关键调节者。这些类型的脑癌临床预后不佳。尤其是小儿胶质母细胞瘤是一种罕见但具有攻击性的脑肿瘤形式，其中位生存时间约为12-15个月，5年生存率不到20%——比大多数小儿脑肿瘤的结果要糟糕得多。围绕胶质瘤和胶质母细胞瘤的神经元形成了与肿瘤细胞的兴奋性突触。

与成人型胶质母细胞瘤不同，大多数小儿胶质母细胞瘤表达大脑中一种名为TRKB的酶，该酶充当受体的作用。TRK受体(TRKB和另一种酶TRKC)由一种名为BDNF的蛋白质激活，TRK受体和BDNF之间的信号传递调节神经元的生长、生存和可塑性。在神经元可塑性的过程中，BDNF通过触发谷氨酸受体AMPR到突触细胞表面的招募来激活TRKB,从而增加突触强度。

从20世纪80年代到2000年代，突触可塑性的分子和细胞机制一直是研究的重点，这项工作使人们对神经元突触中发生的变化有了详细的了解。人们开发了技术和技术来可视化和调节突触强度的变化，并且阐明了负责这一过程的分子通路。然而，这些见解是否具有治疗效用仍不清楚。泰勒等人现在在该领域的研究成果的基础上进一步研究脑癌如何通过劫持突触可塑性机制来促进自身的生长和生存。

突触可塑性分子和细胞介导了正离子穿过细胞膜的过程，这个过程被称为去极化。神经元和胶质瘤细胞之间的突触连接使用一种能够让钙进入细胞的AMPR类型。这种受体在一些正常神经元之间的突触中被发现，它们可以诱导可塑性。在胶质瘤-神经元突触中的钙通透性AMPR可以让活动依赖的变化发生。值得注意的是，泰勒和他的同事们发现，之前描述的神经元可塑性机制之一——TRKB依赖型的AMPR向突触的局部化增加，这加强了突触连接并增强了神经元的活动——似乎是一种强大的肿瘤细胞活力调节器。

许多机制都可以增加突触可塑性，包括快速流入称为后突触终端(接收神经递质的突触一侧)的突触区域的钙，以及后突触激活TRKB。观察到的小儿科胶质瘤和胶质母细胞瘤中的高浓度TRKB,以及神经元和癌症细胞之间的突触存在，使泰勒和他的同事们认为TRKB信号可能在这些肿瘤异常突触中起作用。为了验证这一理论，并确定破坏BDNF-TRKB信号是否具有治疗潜力，作者使用了几种模型系统，以及抑制TRK酶功能的药品。

泰勒等人应用了一种名为光遗传学的技术来人工刺激移植了人类胶质瘤细胞的小鼠大脑中的神经元，结果发现这显著增加了肿瘤生长率并缩短了生存时间。然而，当作者使用一个Bdnf突变小鼠模型时，他们发现神经元刺激对肿瘤进展的影响明显减少。因此，BDNF促进了用人类细胞移植的小鼠和体外培养的人癌细胞培养出来的细胞的增殖。将编码人类TRKB基因的基因从患有胶质瘤的人体内移除的基因工程降低了肿瘤的进展速度，并提高了接受这些细胞移植的小鼠的存活率，与接受表达野生型基因的人细胞移植的小鼠相比。使用泛TRK抑制剂增强了接受人类胶质瘤细胞移植的小鼠的存活率，但这种效果在缺乏TRKB的小鼠身上并没有观察到。这些数据表明TRKB信号可以调节胶质瘤肿瘤的发展。

胶质瘤包含几个亚种细胞，它们的命名是基于它们与神经系统中正常细胞类型的相似性。其中包括类似星形胶质细胞的细胞，它们与星形胶质细胞(支持神经元功能的纤维细胞)相似；类似少突胶质细胞的肿瘤细胞，它们与少突胶质细胞(缠绕神经元轴突投影的细胞)相似；以及类似少突胶质细胞前体细胞的细胞。利用来自人类肿瘤的单细胞RNA测序数据，作者检查了TRKB表达与胶质瘤细胞类型之间的关系。在类似星形细胞的细胞中，TRKB表达与与微管蛋白相关的蛋白质有关，微管蛋白是构成称为细胞骨架的部分的细胞结构的组成部分。相比之下，在类似少突胶质细胞或前体细胞的细胞中，TRKB表达与突触基因有关，特别是那些与前、后突触功能有关的基因。

泰勒等人报告说，神经元活动不仅直接刺激了胶质瘤的生长，而且加强了神经元和胶质瘤细胞之间的相互作用。在先前的工作基础上，作者发现某些与突触相互作用相关的基因(例如编码突触粘附因子的基因)可能会促进突触接触的形成，而BDNF-TRKB信号则通过与突触可塑性相关的机制来增强突触强度。许多不同类型的癌症都会产生与周围组织类似的突触联系，这表明泰勒等人所描述的机制可能对于理解肿瘤进展具有更广泛的相关性。

根据大脑中已建立的机制，泰勒和他的同事们发现，用BDNF处理移植的胶质瘤细胞可以促进AMPAR向细胞膜转运（图1）。BDNF对儿童肿瘤细胞基因表达的影响较小，这表明BDNF在这些细胞中的主要作用是在蛋白质水平上，而不是在基因水平上。为了确定BDNF依赖性调节AMPAR和胶质瘤-神经元突触是否使用与神经可塑性相同的机制，作者采取了各种方法（电生理学、电子显微镜、免疫染色和光遗传学）。这些数据表明，胶质瘤突触的后突触调节使用了与那些介导适应性突触可塑性的机制相似的机制。

针对这种不良可塑性可能为治疗胶质瘤提供一种新的方法。泰勒等人建议，泛TRK抑制剂如entrectinib或larrotrectinib——已经批准用于治疗其他恶性肿瘤——也可以通过靶向TRKB依赖性突触可塑性来减少儿童胶质瘤的生存率和侵袭性。

在神经系统中，神经元活动和神经生长因子是生存的关键决定因素；然而，神经元活动的增加可能会加速肿瘤进展。泰勒等人表明，肿瘤细胞的生存和恶性程度受到这些细胞能够利用神经机制增加突触强度（可能还有突触数量）的能力的增强。

这些数据是越来越多的证据的一部分，表明突触功能障碍在许多脑部疾病中起着核心作用。因此，从神经病理性疼痛、精神分裂症、自闭症谱系障碍、运动神经元病（肌萎缩侧索硬化症）、阿尔茨海默病到现在的癌症等各种各样的疾病都与突触功能障碍有关。未来的研究可以探讨与突触功能障碍相关的疾病（synaptopathy），如脑癌，是否可以通过阻断突触可塑性来治疗。这种策略可能对大脑功能的影响比广泛的治疗策略更小，并且可能对肿瘤进展有更有针对性的影响。