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肿瘤影响肾脏功能的激素效应 精选

已有 2460 次阅读 2023-12-8 08:28 |系统分类:观点评述

这一研究发现,来自肿瘤组织产生类激素样分子,是导致某些恶病质,如腹水的分子原因。恶病质是癌症晚期患者死亡的重要原因,其表现有多种类型,本研究发现的腹水是其中一种类型,其他如肌肉快速丢失等问题,也可能存在类似的基础。值得深入研究。了解到这些基础,对于缓解患者痛苦,延长患者生命,都具有潜在价值。

肾功能不全或损伤常见于癌症患者,导致疾病和死亡1.肾脏疾病可能是化疗的结果,在许多情况下,化疗在肾脏中消除这些药物时会引起毒性。或者,肿瘤可以阻塞或压迫泌尿道(包括前列腺或膀胱的组织),这反过来又会导致肾功能的改变。一个有趣的进一步情况现在正在浮出水面,发现了肿瘤产生的分子,这些分子可以改变宿主的新陈代谢和器官生理学。最近武汉大学Xu 报告了一项针对苍蝇和小鼠的研究,该研究为我们对肿瘤相关肾功能不全的理解提供了关键进展。

一种称为恶病质的癌症诱发的消耗综合征发生在疾病的晚期。它的特点是体重、肌肉和脂肪量大幅下降——通常与饮食失调、神经性厌食症等疾病有关——缺乏能量(虚弱)和肾功能衰竭。恶病质没有有效的治疗方法,恶病质占癌症相关死亡人数的20%在宿主组织中观察到剧烈代谢变化的原因尚不清楚。然而,多年来,肿瘤在产生和分泌涉及肿瘤-宿主相互作用的恶病质因子方面的直接作用已经出现5.对恶病质肾功能不全的分子机制的了解有限,因此需要从动物模型研究中获得进展。

果蝇(黑腹果蝇)研究肿瘤诱导的代谢变化的有效生物学模型苍蝇肿瘤可以通过遗传诱发,无论是在幼虫(幼虫)还是在成虫中。在这两种情况下,都观察到全身的代谢改变,模仿癌症诱导的恶病质综合征。为该模型系统开发的强大遗传工具能够识别由负责代谢转化的肿瘤产生的恶病质因子。这些分子中有许多在苍蝇、小鼠和人类之间是进化保守的,这为开发创新治疗方法带来了希望。

Xu及其同事研究了在表达进化上保守的转录因子蛋白Yorkie-Yap / Taz(激活形式称为Yki)的活化形式后获得的成年苍蝇肠道肿瘤(图13SA型)在肠道干细胞(ISCs)中。这些肿瘤会诱发与腹腔积液相关的严重恶病质综合征,称为腹胀,这是液体排泄受损的征兆。通过阻断ISC衍生肿瘤中编码配体(可以与受体结合的蛋白质)的基因的表达,作者确定了一种称为ITP的抗利尿激素(一种减少尿量的激素)作为肿瘤相关腹胀的有效诱导剂。他们发现,这种激素既不影响肿瘤生长,也不影响其他消耗综合征。

ITP以前被描述为一种由特殊神经元产生的苍蝇激素,其功能类似于人类加压素和肾素-血管紧张素系统的功能,对低水压力有反应徐等现在显示蛋白质的长版本(亚型),称为ITPF,由远离肿瘤的肠道中部区域的干细胞样细胞产生,表明远程诱导 ITP 的机制尚未确定。根据其作为抗利尿激素的作用,ITP 的表达F在分泌组织中,如脂肪体(相当于脊椎动物脂肪和肝脏组织的昆虫)或肌肉足以扰乱排泄并促进腹胀。

Malpighian 小管是苍蝇的肾脏系统;它们由主细胞和星状细胞组成,它们在排泄和水平衡中发挥作用。利用生物传感器和遗传分析,Xu及其同事发现添加ITPF解剖的Malpighian小管激活了所谓的cGMP信号通路,特别是在星状细胞中。这需要基因NOS;Gycβ100B,编码一种叫做鸟苷酸环化酶的酶;以及觅食和 Pkg21D,它们是称为激酶的 cGMP 依赖性酶。

作者还发现,TkR99D是一种称为G蛋白偶联受体的受体,是ITP的膜相关受体F.TkR99D 存在于星状细胞表面,是表达 Yki 的荷瘤动物发生腹胀所必需的3SA型,尽管它对控制动物的水分平衡是可有可无的。有趣的是,Xu及其同事发现,肽速激肽是TkR99D的正常配体,在荷瘤动物中与该受体相互作用并减轻ITP的影响。

在功能上TkR99D等同于哺乳动物蛋白神经激肽B受体(NK3R),NK3R在小鼠肾小管中高表达。这种功能相似性通过抑制由NK3R抑制剂fezolinetantpavinetant治疗的荷瘤果蝇的腹胀得到证实。这促使Xu及其同事研究了NK3R在与肿瘤发展相关的肾功能不全中的作用。

使用促进严重恶病质和肾功能不全的小鼠结肠癌模型(具有Apc基因突变),作者观察到注射NK3R抑制剂后肾功能不全的强烈和选择性改善;这不影响其他恶病质综合征。值得注意的是,神经激肽BNK3R的正常配体,它不能缓解荷瘤小鼠的肾功能障碍,也没有诱导对照动物的水失衡 - 表明尚不清楚的ITPFNK3R 的样配体是导致与肿瘤发展相关的小鼠肾功能衰竭的原因。值得注意的是,抑制NK3R缓解了几种小鼠肿瘤模型中的肾功能衰竭。这些包括注射小鼠癌细胞(前胃癌细胞和肺癌细胞)、注射人结直肠癌细胞和人胃肿瘤移植的药物。然而,当使用移植的人肝肿瘤时,小鼠肾功能衰竭的缓解并没有发生,这表明存在替代分子机制。

这项研究加深了我们对肿瘤相关肾衰竭的理解,并将NK3R确定为治疗的潜在靶点。值得注意的是,非唑利坦特在美国被批准用于治疗绝经后症状。鉴定由诱发肾功能衰竭的肿瘤产生的一种或几种NK3R配体将进一步了解肿瘤-宿主相互作用的生理学,并确定其他药物靶点。这项工作还举例说明了果蝇如何成为一个强大的模型系统,用于解开癌症生理学的各个方面,涉及与哺乳动物系统具有高度生理相关性的跨器官通讯。

本研究来自武汉大学中南医院

A novel antidiuretic hormone governs tumour-induced renal dysfunction | Nature (vpn358.com)

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1 |一种进化上保守的途径,当体内存在肿瘤时,它会驱动肾功能障碍。

 




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