遭遇创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）后，患者可能会出现致命的脑水肿。这类脑部肿胀会急剧增加死亡风险，并影响脑功能的恢复前景。在极端情况下，医生需要切除一部分颅骨以释放压力，但这样的手术风险极高，并且仅适用于小部分TBI患者。时至今日，脑水肿仍是院内死亡的常见病因，并且与长期的神经功能障碍相关。

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近日，一项发表于《自然》杂志的研究有望带来破局的方案。研究发现，一款基于已获批治疗高血压药物的鸡尾酒疗法，能够迅速缓解脑水肿，并且在动物模型中改善脑部损伤。

这项最新研究由罗切斯特大学转化神经医学中心联合主任Maiken Nedergaard博士领导。2012年，Nedergaard实验室首次发现了大脑中的类淋巴系统，该系统能够清除大脑中的废物。此后，在先进的成像技术和AI驱动的流体力学模型的辅助下，研究人员能够更精准地预测、操纵中枢神经系统中脑脊液（CSF）的运动。

在随后的10年内，人们对脑部类淋巴系统的理解不断深入。现在，最新研究又发现了该系统的又一项潜在作用：成为紧急情况下释放压力的“阀门”。

“在身体其他部位，水肿有助于组织修复。但由于坚固的颅骨的存在，大脑膨胀能力有限，因此颅内压力增加，血液供应减少，使得废物碎片和毒性蛋白留在损伤部位而无法被冲刷走。由此，损伤恢复也变得更加复杂。”该研究的第一作者，罗切斯特大学转化神经医学中心助理教授Rashad Hussain说。

研究团队从脑水肿的机制出发，找到了解决思路。脑水肿的主要诱因之一是去甲肾上腺素。出现TBI后，这种神经递质立即充斥着大脑。我们更熟悉的去甲肾上腺素功能是调控“逃跑或战斗”反应，但在TBI中，这种 “肾上腺素能风暴”阻碍了脑脊液流入以及流出大脑的过程。

研究指出，去甲肾上腺素限制了脑脊液从大脑引流，流入脑膜以及颈部淋巴结的过程，从而妨碍淋巴系统的功能。根据这一现象，研究团队推测，重新打开淋巴结的这些“门”或许可以将多余的脑脊液从大脑中冲走，从而缓解压力。

为此，研究团队使用了一种由哌唑嗪、阿替美唑和普萘洛尔组成的鸡尾酒药物。这3种药物分别是α1-、α2和β-受体阻滞剂，其组合共同抑制了细胞摄取去甲肾上腺素所用的不同受体。Nedergaard实验室此前的研究已经表明，这种药物组合会提升类淋巴系统的效率，使其达到我们在睡觉时的活动水平，这正是系统操纵脑脊液流动、清除废物最有效的阶段。

▲肾上腺素能抑制剂能抵消TBI对类淋巴流动的阻碍（图片来源：参考资料[2]）

在这项的研究中，作者在TBI后不久给予小鼠上述鸡尾酒药物治疗，并且追踪了来自肿胀部位的脑脊液。脑脊液携带来自淋巴结损伤的碎片，通过淋巴管从脑部大量流出。结果，小鼠的脑水肿几乎立即消除，颅内压力恢复正常。同时，治疗使得小鼠的认知、行为和运动功能显著恢复。

Nedergaard博士说：“这些发现表明，肾上腺素能风暴、由此产生的脑水肿和颅内压，以及留在脑内的碎片，都可以通过肾上腺素能抑制剂得到逆转，小鼠的恢复情况也得到改善。”

▲肾上腺素能抑制剂作用机制示意图（图片来源：参考资料[2]）

作者指出，已有几项临床研究证实了该药物组合的安全性，并观察到了神经系统获益，早期证据也表明这种方法可能有益于人类。阿替美唑可减少创伤后癫痫发作，哌唑嗪可有效治疗TBI相关的创伤后应激，而普萘洛尔作为β-受体阻滞剂可降低TBI患者的住院死亡率并改善功能预后。Nedergaard博士也表示，由于这些药物已经在临床上使用，因此有可能迅速进入临床研究以证实这些发现。

参考资料：

[1] Pulling the plug on brain injury: manipulating fluid flows could save lives, improve recovery post-TBI. Retrieved on Nov 16, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1007861

[2] Hussain, R., Tithof, J., Wang, W. et al. Potentiating glymphatic drainage minimizes post-traumatic cerebral oedema. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06737-7