压力反应者：具有额外基因组拷贝的多倍体细胞可以帮助组织对损伤做出反应，物种在灾难中幸存下来

科学发现的重要特点是偶然性，本文介绍了一种偶然发现，洛西克博士本来是研究干细胞在伤口修复中的作用，结果发现了非干细胞的组织细胞奇特行为，这些细胞主动变成了多倍体巨大细胞，这些多倍体巨大细胞在损伤修复中发挥重要作用。沿着这种思路，进行了更多生物学现象的研究探索。多倍体细胞曾经被认为是意外现象，但初步研究表明，多倍体细胞可能是生物体应对伤害的一种主动反应，也可能是肿瘤和瘢痕形成的重要因素，在自然界包括人体内普遍存在。从事生物医学研究的学者，应对这种新发现的古老现象关注和探索。

博主看法

Cells with extra genomes may help tissues respond to injuries—and species survive cataclysms | Science | AAAS

2008年，当维姬·洛西克（Vicki Losick）博士毕业并加入卡内基科学研究所（Carnegie Institute for Science）的果蝇实验室时，该实验室的负责人宣布，他希望他的博士后都能够勇于开辟新研究领域。她选择了一个当时流行的焦点：干细胞，专门研究其他细胞类型的多功能细胞，在胚胎发育和成人组织的更新中发挥关键作用。洛西克想知道它们是否也有助于伤口修复。因此，她和另一位博士后唐·福克斯（Don Fox）开始用一根细针刺伤果蝇，希望记录干细胞的救援情况。

相反，两位博士后独立工作，看到伤口附近的其他细胞表现奇怪。细胞生长并准备通过复制DNA进行分裂。然后他们停滞不前，每个细胞都留下一个单一的、扩大的细胞，有多个基因组拷贝。“我很震惊，”现在在波士顿学院的洛西克回忆道。

几天后，当她和福克斯观察苍蝇伤口部位时，他们看到这些所谓的多倍体细胞，而不是干细胞，是主要的伤口愈合者。在穿刺部位，具有多个细胞核的超大细胞迅速闭合伤口。“与此同时，我们发现了与干细胞无关的东西，”福克斯回忆道。

从那时起，两位科学家对多倍体细胞的迷恋只增不减。大多数动植物细胞是二倍体的，它们的基因组由两组染色体组成，每组染色体来自父母各一条。具有一组或多组额外染色体的多倍体细胞曾经被认为是有害的异常，因多倍体能帮助驱动癌症生长而臭名昭著。但洛西克说，现在很明显，多倍体“在果蝇中很普遍，我认为在人体中也是如此。事实上，一些数据表明，人类心脏中80%的细胞在成年期是多倍体，而出生时没有。

巨型癌细胞的大细胞核（粉红色，中心）具有多组染色体，可帮助肿瘤在治疗中存活。

随着多倍体细胞变得普遍且似乎至关重要，这个曾经晦涩难懂的话题现在汇集了癌症研究人员、发育生物学家、进化生物学家、细胞生物学家和农业科学家。大约150名研究人员于2023年5月聚集在佛罗里达州参加洛西克参与组织的会议，Polyploidy Across the Tree of Life，从他们通常孤立的领域交换信息。“交换信息产生的效益简直令人难以置信，”匹兹堡大学发育生物学家Shyama Nandakumar说。

研究工作揭示了几个有助于驱动多倍体的基因，证明多倍体不仅仅是细胞事故。研究人员发现了多倍体细胞塑造从植物细胞到心脏的组织发育的线索（见下面的侧栏）。正在收集证据的表明，多倍体细胞是应对压力的各种组织和器官的基本反应，从果蝇受伤到人类肺、肝和肾的疾病和损伤。多倍体细胞“是干细胞的替代品，”现在在杜克大学的福克斯建议。

多倍体可能不仅是一种应对单个生物体的方法，而且也是整个物种的应对方法。大约30%的植物是完全多倍体的，这意味着它们的所有细胞的染色体数量都是其祖先的两倍或更多。少数动物也是如此，例如几种蝾螈。进化生物学家发现，与二倍体生物相比，多倍体生物往往处于竞争劣势，这引发了关于为什么这种性状持续存在的问题。通过确定数百万年前基因组复制发生的时间，研究人员正在瞥见一个潜在的答案：多倍体可能有助于物种抵御灾难性的环境变化。在各种空间和时间尺度上，多倍体都是一种“损伤反应”，佛罗里达大学的植物进化生物学家道格拉斯·索尔蒂斯（Douglas Soltis）建议。“过去没有人谈论过，这是最重要的进化事物。”

近一个世纪以来，科学家们已经认识到多倍体细胞可以通过多种方式出现（见下图）。有时细胞分裂在中途中断，复制的DNA卡在亲本细胞中，而不是在子细胞之间分裂。在其他情况下，细胞发生融合形成具有多个细胞核的单个细胞。每种情况下，结果变成体积更大的细胞。“通过变成多倍体，[细胞]改变了它们的物理性质，”洛西克说。

有时这些细胞的出现对个体是有害的，使癌症细胞耐受化疗和放疗而继续发展或持续存在。在某些情况下，多倍体细胞也会损害肾脏和肝脏。但洛西克和福克斯在他们研究果蝇伤口时瞥见了多倍体细胞担任的另一个角色。当他们调查科学文献以获得类似发现时，他们了解到其他小组也曾经看到多倍体细胞出现在患病或应激组织中，包括受伤后的肝脏。因此，两人进一步调查了其果蝇系统。他们发现多倍体细胞的数量以及单个细胞中的细胞核和基因组的数量取决于包括伤口大小等因素。

最重要的是，如果他们通过修改染色体倍增或细胞融合所需的基因，阻断多倍体细胞的产生，伤口就无法愈合。在卡内基小组在2013年报告这一发现之前，杜兰大学的果蝇生物学家Wu-Min Deng在受伤的果蝇卵巢中报告了同样的现象。福克斯说，这些论文是“再生生物学的新前沿”的标志。

染色体疯狂

大多数物种的细胞都有两组匹配的染色体数量（N）。但是有几个过程可以赋予通常2N个细胞额外的集合。这种情况被称为多倍体，可以改变细胞的外观并赋予它们新的特性，有时会导致新的物种。

两人和其他人也记录了多倍体细胞如何有助于愈合。在果蝇中，一些多倍体巨大细胞会迅速堵塞穿刺伤口留下的空间，并且因为它们具有各种基因的多个拷贝，它们可以制造比普通组织更多的蛋白质来加速愈合。例如，在针戳破坏肌肉的地方，这些细胞能产生大量的肌球蛋白，这有助于肌肉收缩。Losick认为，多倍体细胞的额外DNA也可能使它们抵抗炎症引起的损伤引起的DNA损伤，从而导致正常的二倍体细胞死亡，从而阻碍恢复。

类似的过程在被毒素伤害的小鼠肾脏和遭受脱水、创伤、感染或其他压力的人类肾脏中发生。在今年五月的会议上，佛罗伦萨大学细胞生物学家Letizia De Chiara报告说，她和佛罗伦萨肾脏病学家Paola Romignani观察到新的大多倍体细胞迅速吞噬受伤区域，恢复小鼠的肾功能。她和同事们还研究了器官逐渐衰竭的人的肾活检。许多多倍体细胞充满了这些肾脏。她在会议上报告说，在从急性肾损伤中恢复过来的人中，这种细胞的数量随着时间的推移而下降。

一旦其损伤控制工作完成，多倍体过程必须关闭，因为这些超大细胞的积累可能是有害的。例如，佛罗伦萨团队去年报告说，它们可能导致疤痕和慢性肾衰竭。但Losick的研究生Loiselle Gonzalez发现，某些类型的疤痕本身可以帮助控制它们的数量。当她中断受伤苍蝇的疤痕形成时，多倍体细胞继续形成，它们的伤口从未完全闭合，她在五月的会议上报告说。“疤痕样组织，包括纤维化，可能是收缩多倍体所必需的，”Losick说。

Losick 已经确定了一种有助于控制果蝇多倍体的蛋白质：一种名为 YAP1 的哺乳动物分子的果蝇相当于 yes1 相关的转录调节因子。已知YAP1有助于调节控制器官大小的基因。事实证明，它还刺激昆虫伤口愈合中的多倍体，并在其活性下降时抑制该过程。佛罗伦萨研究小组发现YAP1在小鼠肾脏中具有相同的作用。“令人惊讶的是，我们在果蝇[腹部]和哺乳动物肾脏中看到了非常相似的东西，”罗马尼亚尼说。

小鼠研究表明，在正确的时间抑制YAP1可能会使受损的肾脏不太可能产生有害的疤痕，De Chiara说。她和她的同事正在动物模型中研究这种可能性。一些生物技术公司正在开发针对YAP1途径的药物用于其他目的，它们也可能有助于防御多倍体的缺点。

靶向多倍体细胞的药物也可能有助于抵消其最具破坏性的影响之一：它们帮助癌细胞承受治疗压力的能力。在大多数肿瘤中，至少有少数细胞转化为非分裂的多倍体巨细胞，其额外的遗传物质使它们对化疗或放疗具有抗性。这些细胞似乎也具有物理特性 - 增加运动性和弹性 - 提高它们离开肿瘤部位并定植身体其他部位的能力，约翰霍普金斯大学医学院的研究人员去年在bioRxiv上报道。

霍普金斯大学的另一个研究小组发现了一种多蛋白复合物，它似乎在细胞的弹性中起着关键作用。当他们在多倍体细胞中抑制复合物的一种成分，一种称为CDK9的蛋白质时，这些细胞不再在暴露于抗癌药物中存活 - 这表明耐药性癌症中存在诱人的脆弱性，他们在会议上报告说。

如果多倍体细胞在受损或应激组织中受到短期访客欢迎，但当它们在癌症中徘徊时却是一种威胁，那么为什么多倍体在某些物种中持续了好几代人——几乎在每个细胞中——包括小麦、草莓和甘蔗等作物？在大多数这些物种的过去，两个或多个亲戚杂交，它们的基因组联合起来而不是恢复为二倍体。有时这些连接的基因组会再次复制——小麦有六组染色体；草莓有八个。生长和养分的关键基因的多个拷贝可以导致更密集的谷物，更大的果实和更高，更甜的茎。

这些特征可能会让人类消费者感到高兴，但对于植物来说，“许多（如果不是大多数的话）全基因组复制实际上是适应不良的，”根特大学进化生物学家Yves Van de Peer说。例如，多倍体植物需要更多养分，并且似乎比二倍体植物生长得慢。然而，这种特质仍然存在，范德佩尔认为答案再次归结为应对压力。

他和他的同事们开始确定野生植物物种的基因组何时复制，看看是否有任何模式。他们发现许多重复发生在大约66万年前，就在一颗小行星撞击地球并导致大规模灭绝的时候。这一趋势在对数十种植物基因组的进一步分析中得以维持，该分析揭示了气候变化或冰川时期全基因组复制的额外浪潮。

“起初我有点怀疑[范德皮尔的想法]，”索尔蒂斯说。“但它仍然经得起时间的考验。例如，Van de Peer的团队发现，一些拟南芥属（植物生物学研究中经常使用的属）在过去2万年的寒冷时期变成了多倍体。2019年，哈佛大学进化生物学家查尔斯·戴维斯（Charles Davis）得出结论，一组名为Malpighiales的热带开花植物在50万年前的强烈变暖时期经历了全基因组复制。今天，它们包括大约16000种物种，这表明多倍体对伤害的帮助大于伤害。

在受伤之前，果蝇腹部的细胞（粉红色轮廓）大小大致相等且排列良好（第一张图片），但之后细胞融合并成为包含许多细胞核的巨人（绿色）。

Van de Peer现在认为，多个基因组提供的遗传灵活性增加，使多倍体能够快速适应新的压力，并度过消灭大多数正常植物和动物的灾难性事件。全基因组复制的模式“表明多倍体具有短期的，甚至可能是直接的进化优势，”Van de Peer说。

在会议上，他提供了支持这一想法的计算机建模和实验结果。他的团队创造了成群的数字生物，这些“基因”被赋予了“基因”，这些基因可以激活虚拟轮子，使生物体向右移动，以一定的速度前进，或者避开或接近其他生物。

在一些群体中，个体有一个“基因组”拷贝，而在另一些群体中，则有两个。为了测试这两种类型的适应性，Van de Peer评估了个体沿着网格移动以寻找数字“食物”的程度。那些有一个基因组的人做得更好，直到研究人员使食物稀缺。“然后多倍体开始表现出更极端的行为，”Van de Peer说。他们迈出了更大的一步，找到了更多的食物，甚至合作掠夺竞争对手。最终，单基因组群灭绝了。这项工作“证实，在压力大的环境中，拥有重复的基因组是一件好事，”他于2019年在PLOS ONE上报道。

“它们能够胜过二倍体版本的事实是一个了不起的实验，”索尔蒂斯说。“肯定有事。”

当浮萍被迫变成多倍体时，它的细胞，以及它的叶子，变得比正常（左）大得多（右）。

现在，范德佩尔相信他知道什么。模拟中的基因形成了相互作用的网络，Van de Peer发现，在具有两倍基因的生物体中，网络最终具有更多的连接。他们使生物体能够移动得更快，跳得更远，做出意想不到的动作或以更复杂的方式与其他生物相互作用。

类似的事情可能发生在生物体中，他和其他人认为。“因为你有更多的染色体，你有更多的旋钮来微调基因相对于彼此的剂量，”福克斯解释说。这会导致更多的某些蛋白质和更少的其他蛋白质，并且可以改变生物体的行为，生理或化学。多倍体物种“已经准备好适应环境对它们造成的任何影响，”Losick 补充道。

对于二倍体生物已经很好地适应的稳定环境，可能不需要大部分微调。但是，当杀死恐龙的小行星撞击时，野火产生的烟雾使地球变暗，多倍体可能具有生存的多功能性，Van de Peer提出。“通常，全基因组复制是进化的死胡同，”他总结道。“但如果它们在正确的时间发生，它们可以创造进化的机会。

为了验证这个想法，Van de Peer及其同事转向了一种名为大浮萍（Spirodela polyrhiza）的小型水生植物。它们通过将某些个体暴露于中断细胞分裂的化学物质来诱导多倍体。然后，研究人员并排生长二倍体和多倍体版本，以跟踪它们如何应对高盐度或高浓度重金属等压力。事实证明，多倍体植物更具弹性，他在五月的会议上报告说。很快，他的团队将开始对不同世代的浮萍进行测序，并评估它们的基因活性，以了解多倍体和二倍体之间的基因调控网络有何不同。

匹兹堡大学的进化生态学家Tia-Lynn Ashman和Martin Turcotte也研究了浮萍种群中的多倍体。多倍体植物往往生长得更慢，并且比二倍体植物达到更小的种群规模。但他们支持更多样化的微生物生态系统，阿什曼在会议上报道。

这可能是多倍体的另一个有益后果。研究人员越来越认识到，生物体的微生物组有助于其生存，因此更多样化的微生物客人名单可能使宿主能够消化更多种类的食物或以其他方式增强弹性。增加的多样性“可以为在全球范围内看到的更广泛的多倍体生态范围提供一种机制，”阿什曼建议。

可以肯定的是，多倍体细胞远非异常，而是生命应对伤害、疾病和恶劣环境压力的主要机制之一。在会议上，“人们越来越意识到，全基因组加倍不仅仅是细胞中的所有东西都翻倍 - 相反，我们看到的是独特的生物学，”佛罗里达自然历史博物馆的植物进化生物学家Pamela Soltis说。

这一认识令Losick感到高兴，她回忆起她的博士后导师的高度期望。“我感到很自豪，”她说，“很高兴能成为这个新领域的一员。