营养素在癌症扩散中的复杂作用  

一项对小鼠各组织中营养素可用性的深入分析揭示了它们对癌症向其他器官扩散的影响。

数十年来，研究一直致力于理解是什么驱动癌症通过一个称为“转移”的过程扩散到身体的新部位。这一多步骤事件是癌症的标志性特征，与恶性程度和不良预后相关1。因此，迫切需要开发创新的治疗策略2。在《自然》杂志上，Abbott 等人3 报告了他们对乳腺癌扩散所需代谢条件的研究，乳腺癌是一种常见会转移到骨骼、肺、脑和肝脏的肿瘤类型。

转移需要癌细胞侵入周围组织，通过充满液体的血管或淋巴管移动，然后在新组织的微环境中“定植”。当癌细胞进行代谢重编程以适应具有不同营养素可用性的新环境时，它们在转移各步骤中的存活能力会增强。这种细胞层面的“重新布线”可以通过基因表达、DNA 结合蛋白的变化（称为表观遗传修饰）⁴ 或代谢过程本身中的分子（代谢物）⁵ 来调节。代谢灵活性是转移细胞的基本特征⁶,⁷。

肿瘤细胞优先转移到哪些器官，取决于癌细胞内在因素与目标器官微环境特征之间的复杂相互作用，但器官特异性的营养素可用性究竟如何影响转移尚不完全清楚。之前利用小鼠和人类数据的研究表明，向肺的转移会受到氨基酸天冬酰胺⁸ 和分子丙酮酸⁹ 可用性的影响，而向脑的转移则依赖于癌细胞自身合成氨基酸丝氨酸的能力，这种能力支持它们在营养匮乏的脑微环境中存活1⁰。这些研究提出了一个问题：特定营养素或代谢物的可用性是否能预测癌细胞将转移到哪里并生长？为了验证这一想法，作者使用了一种称为三阴性乳腺癌的小鼠模型（之所以这样命名，是因为这些肿瘤缺乏三种类型的受体）。

Abbott 及其同事测定了三阴性乳腺癌可能发生转移的六种组织中的营养素可用性。他们量化了五种组织的组织（间质）液以及脑脊髓液中的 124 种代谢物水平，因为脑中的间质液有限。与血液相比，间质液中的代谢物水平更高，而脑脊髓液中的代谢物水平更低。这些观察结果提出了一种可能性：癌细胞可能根据营养素或代谢物的可用性转移到特定器官。

Nutrient requirements of organ-specific metastasis in breast cancer | Nature

为了测试癌细胞是否需要某些营养素才能转移，作者对三株三阴性乳腺癌细胞进行了改造，使它们的生长依赖于不同的、外部提供的营养素。他们从这三株癌细胞中制作了多个版本。每个版本都被设计为缺乏制造特定营养素所需的酶，这意味着这些细胞系变得依赖于某一感兴趣的分子——例如嘧啶或嘌呤核苷酸，以及氨基酸天冬酰胺、精氨酸、丝氨酸或脯氨酸。这些细胞被注射到心脏的血流中，以便进入所有器官（图 1）。

图 1 | 研究营养素如何影响肿瘤扩散。Abbott 等人3 使用经过工程改造的癌细胞在小鼠中研究乳腺癌如何扩散到六种组织（脑、肺、肝、肾、骨和卵巢）。作者对细胞进行工程改造，使其依赖特定营养素，将细胞注射到心脏以便它们能通过血流传播，并评估营养素依赖性是否影响细胞扩散到不同组织的能力。单一类型营养素的可用性不足以解释肿瘤扩散的模式。

体外研究证实，工程细胞系的生长依赖于所提供的氨基酸。作者报告说，这些细胞系在体内具有不同的转移能力，并且没有一致的组织特异性偏好转移部位。在每个细胞系中观察到的差异表明，即使细胞依赖营养素，组织中的营养素可用性也不是决定细胞将转移到哪里的唯一因素。这些细胞系之间可能存在影响转移发生位置的遗传和表观遗传差异。

与氨基酸依赖的细胞系相比，许多核苷酸依赖的细胞系在体内的转移能力有限。与未经过工程改造的细胞相比，三株嘧啶依赖细胞系中的两株以及所有三株嘌呤依赖细胞系在所有组织中的转移都受到了损害。这种对核苷酸合成的明显依赖性表明，核苷酸合成对于更广泛意义上的转移非常重要。

作者研究了通过血流传播的压力是否会影响癌细胞成功定植新部位并在那里形成转移的能力。为此，他们将细胞直接植入脑等部位，并将其生长情况与通过血流后形成转移的细胞进行比较。当测量该部位的细胞生长时，这两种将细胞递送到目标部位的路径在转移结果上只显示出轻微差异。这表明工程细胞无法形成转移主要是由于它们无法在目的地生长。

为了研究肿瘤中的营养素产生与其在脑等组织中生长能力的关系，作者使用了一种称为 13C-葡萄糖稳定同位素示踪的分析方法。有趣的是，这揭示了与乳腺脂肪垫中发生的情况相比，脑和脑肿瘤中更大比例的氨基酸是由这些细胞自己制造的，而不是从饮食中获得的。鉴于作者观察到阻断工程细胞系中的氨基酸合成对细胞向脑转移的能力影响有限，这一发现是出乎意料的。这表明即使癌细胞使用某个特定的代谢途径，它们也可能并不依赖它。这些发现揭示了肿瘤细胞可以适应其微环境，并相应地进行补偿以满足其生长所需的代谢需求。

Abbott 及其同事的研究挑战了“营养素可用性是决定肿瘤可以转移到哪里的关键微环境因素”这一假设——或者至少，这些发现修正了“单一营养素可以定义转移能力”的观点。作者的结果可能反映了这样一个事实：在健康组织中，当营养素由血液提供时，它们会不断被更新，正如在间质液中发现的高代谢物水平所示。

核苷酸合成受损会降低肿瘤生长和转移，而与微环境中核苷酸的可用性无关，这表明抑制核苷酸合成可能不仅仅破坏核苷酸水平。嘌呤和嘧啶的合成都需要来自叶酸循环的含碳分子，因此破坏这些核苷酸的合成可能更广泛地破坏叶酸循环及相关通路。

除了核苷酸合成之外，为什么如此多的扰动会导致细胞系依赖性的结果？细胞内在因素可能起作用。所使用的三株细胞系中有两株是人类来源的，而第三株是小鼠来源的。这两株人类细胞系具有显著的遗传变异性，并且每一株都被认为代表三阴性乳腺癌的不同亚型11。肿瘤微环境中的其他变量也可能影响表观遗传学和信号网络，从而以细胞类型依赖的方式支持存活。这项研究强调了该问题的复杂性，并表明需要进一步的研究来理清细胞内在因素和微环境如何影响转移。