体重减轻在患有慢性炎症性疾病（如癌症、心血管疾病、感染和代谢紊乱）的人群中很常见。这些人表现出食欲下降，骨骼肌和脂肪量减少，这是一种称为恶病质的多器官综合征的表现1。癌症和恶病质患者对治疗反应不佳和死亡的风险高于没有恶病质的人2。缓解恶病质的常规方法包括营养干预、运动和疑似介导分子的药理学干预2。然而，针对当前分子靶标的干预措施不足以逆转这种肌肉损失3–5。Bilgic 等最近6描述了参与肌肉降解的分子机制，为解决恶病质提供新的治疗靶点。

Molecular basis for muscle loss that causes cachexia (yyttgd.top)

肌肉质量通过蛋白质合成和降解平衡来维持。恶病质相关的肌肉损失或萎缩的特征是蛋白质过度降解和蛋白质合成减少。饮食和运动方案的结合被认为可以促进蛋白质合成7,8。然而，为了防止过度的蛋白质分解，有必要识别参与相关炎症的分子，以及分子信号级联汇聚的枢纽。

称为细胞因子的促炎分子，如TNF-α，IL-6和TWEAK，通过激活下游转录因子蛋白NF-κB与肌肉损失有关。该途径触发蛋白质降解（蛋白水解）酶的表达和活化2.在与癌症相关的恶病质动物模型中，抑制这些细胞因子或其受体可以减轻肌肉损失。然而，这些策略在临床研究中被证明是不够的。3–5，暗示其他调解因素的参与。

外胚层发育不良 A （EDA） 是参与外胚层发育的肿瘤坏死因子 （TNF） 家族成员。EDA基因突变与X连锁低汗性外胚层发育不良有关，这是一种先天性疾病，其特征是皮肤，头发，指甲，牙齿和汗腺发育异常。选择性剪接产生许多EDA转录本，包括众所周知的亚型EDA-A1和EDA-A2，它们仅在EDA-A2中缺少两个氨基酸。EDA-A1 与 EDAR 受体结合，而 EDA-A2 仅与外发育不良 A2 受体 （EDA2R） 相互作用。这些配体以跨膜蛋白的形式产生，但它们也被酶切和分泌。

Bilgic等揭示了由蛋白质EDA（特别是称为EDA2或EDA-A2的蛋白质版本），其受体EDA2R以及下游信号分子NIK和NF-κB组成的信号通路负责癌症相关恶病质动物模型中的肌肉萎缩（图1）。作者报告说，在小鼠和人类中，编码EDA2R的基因在骨骼肌中表达的水平高于正常水平，适用于各种肌肉萎缩疾病。在体外培养细胞将EDA添加到小鼠或人源性肌肉细胞（肌管）中导致其尺寸减小并诱导参与肌肉萎缩的基因的表达。同样，通过肌肉注射表达EDA2的病毒的小鼠来驱动EDA2的更高表达，也可导致注射部位的肌肉损失。

图1 涉及肌肉损失的途径。Bilgic等研究了与肌肉萎缩相关的因素，肌肉萎缩是一种称为恶病质的症状，可在癌症期间发展。作者发现受体蛋白EDA2R在肌肉萎缩患者的肌肉活检和恶病质动物模型中强烈表达。他们报告说，EDA2蛋白与EDA2R的相互作用稳定了酶NIK，从而激活了由蛋白质NF-kB介导的途径。这驱动了Atrogin1和Murf1基因的表达，这些基因编码介导肌肉蛋白质分解的酶。免疫信号蛋白OSM与其受体蛋白OSMR之间的相互作用可以直接促进肌肉萎缩并驱动编码EDA2R的基因的表达。

作者表明，EDA2通过激活NF-κB诱导蛋白NIK引起肌肉萎缩。NIK是一种称为激酶的酶，对于与许多慢性炎症性疾病有关的NF-κB信号通路至关重要9.经过基因工程改造为缺乏EDA2R的荷瘤小鼠受到保护，免受体重减轻和肌肉萎缩，但不能防止脂肪量减少，这表明EDA2信号轴介导癌症相关恶病质期间的肌肉损失。

Bilgic及其同事更进一步阐明了在癌症相关恶病质期间骨骼肌中Eda2r基因的表达如何上调。在作者测试的促炎细胞因子中，只有OSM增加了培养的肌管中Eda2r的表达。OSM是IL-6细胞因子家族的成员，并通过其受体蛋白OSMR发出信号10.作者发现，恶病质小鼠血浆样本中的OSM水平高于没有恶病质的小鼠样本，并表明OSM可以直接促进肌肉萎缩。这些影响是肌肉固有的，因为在骨骼肌中消融Osmr（编码OSMR的基因）足以防止Eda2r表达的增加和萎缩。

Bilgic及其同事的发现强化了慢性炎症是组织分解的核心介质的观点。尽管这项研究表明，靶向OSM和/或EDA2途径可能会改善肌肉萎缩，但需要考虑几个方面才能在临床上取得成功。例如，仔细选择存在这些炎症分子的患者可能会揭示哪些个体可以从这些介质的阻断中受益最多。识别这些个体的重要性与以下事实有关：这些炎症途径具有各种影响，并且在恶病质前期，恶病质和称为难治性恶病质的恶病质晚期的疾病阶段可能存在不同的细胞因子参与层次结构3.由于缺乏完全概括与该病症相关的病理生理变化的动物模型，这些疾病阶段的研究目前受到限制。

由于肌肉损失和恶病质存在于多种慢性炎症性疾病中，因此所涉及的各种免疫和代谢环境可能提供不同的促进恶病质的信号。因此，迫切需要改进的机制见解，以支持恶病质患者的早期诊断和更好的分类。针对单个分子逆转恶病质相关肌肉损失的“灵丹妙药”可能不在拐角处3.相反，体育锻炼和营养干预，以及针对炎症收敛中心的药理学靶向，理想情况下考虑到器官特异性影响，可能是开发有效治疗恶病质的关键。

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