人类注射卡介苗疫苗是非常普遍的，到今天这种古老的疫苗仍然在广泛使用，但并不是所有人都使用。这种疫苗是100年前人类的发明，早就失去了专利保护期，造成资本对这种疫苗的研究兴趣非常低，而对新冠状病毒的疫苗研究则非常大兴趣，虽然后者的免疫保护效果远远不如卡介苗。关于卡介苗的研究，有一个相对另类的研究内容，就是其脱靶效应，本来脱靶效应，是一个不好的特征，也就是打错了目标，因为这个目标可能是有利的。不过卡介苗的错误靶子许多是有害的，所以也帮助了人类解决了问题。例如，研究发现，卡介苗接种者可能患糖尿病、癌症和阿尔茨海默病的几率都下降。那么这就厉害了。不过人们对为什么产生这种效果的分子机制没有弄清楚，不了解机制意味着这是一种神药概念，无法让人广泛认可和接受。了解了具体机制，不仅可以进行效果优化，也可以开发出更多具有针对性的药物方法。例如知道某种免疫活性蛋白或细胞参与预防癌症的作用，可以引导人们强化这种作用，开发新的预防癌症的免疫治疗方法。从这篇文章中可以看到，当今活着的人类比较普遍接种过卡介苗，可能正在保护我们免于糖尿病癌症的发生。当然在目前，少数人仍然可以通过加强卡介苗免疫的方法获得一些好处。

An Old TB Vaccine Might Help Stave Off Diabetes, Cancer Alzheimer's, and More  - Scientific American

针对结核病的卡介苗Calmette-Guérin疫苗（或简称BCG）是世界上仍在使用的最古老的疫苗。如非洲和亚洲每年有数百万婴儿接受接种。

该疫苗可有效预防结核病（TB），结核病是全球传染病死亡的主要原因，仅次于COVID。卡介苗的发展始于1900年的法国里尔，当时军医阿尔伯特·卡梅特（Albert Calmette）正在与兽医卡米尔·盖林（Camille Guérin）合作，以了解结核病是如何传播的。研究小组在马铃薯片上培养结核菌，发现在微生物从一个切片到新鲜切片的几次传代后，随着时间的推移，它们的毒性会降低。研究人员开始用这种活的、弱化的结核病形式为小牛接种疫苗，以保护牛。到1921年，经过231次传代，结核病菌株对他们测试的所有动物都是稳定的和非毒性的。

当时，出生在一个患有结核病的家庭的法国儿童在出生后的第一年内面临25%的死亡机会。因此，在1921年，Calmette和Guérin给一个出生在结核病家庭的孩子接种了第一剂卡介苗，这个孩子活了下来。1924年，一项针对5000多名法国儿童的大型临床试验表明，卡介苗在预防出生后第一年死亡的效力为93%。因此，它在法国和世界各地被广泛采用。随着时间的推移，不同的国家开发了不同的疫苗株。

在抗击结核病的过程中，发生了一些意想不到的事情。研究发现，卡介苗似乎提供了除预防结核病死亡之外的益处。1927年对非常年幼的瑞典儿童进行的一项试验表明，到1931年，卡介苗降低了早期死亡率，而这种益处不能仅仅用结核病死亡人数的减少来解释。报告这些结果的研究人员Carl Naeslund认为，BCG可能会触发一些“非特异性”免疫力 - 这意味着它也通过未知的方式防止其他死亡原因。

自疫苗首次开发以来的随后一个世纪中，基于实验室的免疫学研究，流行病学调查和临床试验已经证明，这些非特异性效应似乎是真实而强大的。其他活疫苗，如麻疹疫苗，也显示出非特异性效果，尽管研究最好的疫苗是针对卡介苗的。

除了预防各种感染外，研究人员开始发现卡介苗还可以调节免疫系统出错的其他疾病的风险，包括1型糖尿病，癌症，多发性硬化症和阿尔茨海默病。关于这种广泛影响的说法一直存在争议，但近年来已经不那么有争议了。然而，关于哪些患者群体以及针对哪些条件，BCG的非特异性作用可能会产生有意义的临床益处，悬而未决的问题仍然存在。

需要更多的临床试验来解决这些问题，尽管资金有限，而且几乎没有药物兴趣，因为疫苗的专利很久以前就过期了。从基础科学的角度来看，研究人员也在努力阐明卡介苗的作用机制，着眼于利用这些知识来制造更好的疫苗，从而赋予广泛的免疫力。

2022 年 10 月和 11 月，研究人员和政策制定者举行了两次会议，探讨如何更好地利用 BCG 的非特异性作用获得临床益处，并评估是否有足够的证据建议对儿童疫苗接种计划进行政策变更。

激发当前对BCG非特异性作用的热情的一个证据来自BCG疫苗的三项临床试验 - 分别于2011年，2012年和2017年 - 由丹麦医生流行病学家Christine Stabell Benn，人类学家Peter Aaby及其同事进行。他们发现，几内亚比绍低出生体重儿童的出生时给予卡介苗可使这些儿童在出生后第一年的全因死亡率降低约40%。死亡率的降低是由于非结核病感染病例减少，疫苗以不确定的方式保护了非结核病感染病例。

在过去的二十年中，有证据表明，BCG的非特异性作用可以调节涉及免疫系统的各种疾病的风险，包括1型糖尿病，癌症，阿尔茨海默氏症和多发性硬化症。例如，临床科学家Denise Faustman和她的同事在马萨诸塞州总医院进行了一项临床试验，证明三剂BCG可以改善1型糖尿病患者的血糖控制，尽管效果需要几年时间才能显现出来。现在，她正在努力了解BCG如何影响这些患者的免疫细胞。

关于BCG对糖尿病风险影响的一些令人信服的长期数据来自魁北克国家科学研究所的Marie-Claude Rousseau及其同事在2022年进行的一项流行病学研究。研究人员使用加拿大国家卫生登记处的记录来追踪1970年代儿童时期接种过卡介苗的人。他们发现，早期接种卡介苗并不能降低青春期患糖尿病的风险，但当这些儿童年龄超过30岁时，他们患1型糖尿病的风险比早期未接种过卡介苗的人低35%。

卡介苗似乎也能降低患癌症的风险。对1935年开始的一项临床试验进行了60年的随访，该试验在美洲原住民和阿拉斯加原住民学龄儿童中表明，在儿童时期接受卡介苗的群体不仅在随后的60年中降低了结核病风险，而且在随访期结束时肺癌的发病率降低了2.5倍。（最初的试验于1952年发表，由美国陆军医生约瑟夫·阿伦森（Joseph Aronson）进行。从1992年到1998年的回顾性记录审查是由他的孙女Naomi Aronson进行的，她是马里兰州贝塞斯达统一服务大学传染病主任。后续研究于2019年发表。

除了越来越多的研究之外，耶路撒冷希伯来大学的Hervé Bercovier及其同事在2019年进行的一项有趣的研究表明，在膀胱中接受BCG（美国食品和药物管理局批准的针对此类癌症的免疫疗法）的膀胱癌患者患阿尔茨海默氏症的风险比在大约八年的随访期间未接种疫苗的患者低四倍以上。阿尔茨海默氏症的研究具有挑战性，因为疾病进展的时间很长。尽管如此，德克萨斯A&M大学的免疫学家Jeff Cirillo正在进行一项为期两年的试验，看看BCG疫苗接种是否可以改变极早期阿尔茨海默氏症患者的“认知轨迹”。

BCG 在新冠疫情期间也进入了公众视野。世界各地的研究人员调查了卡介苗的非特异性作用是否可以用于预防该疾病，作为COVID疫苗可用之前的权宜之计。结果好坏参半，部分原因是试验是用不同的疫苗菌株和不同的人群进行的。Faustman解释说，显示一些疗效的试验主要是在弱势群体中进行的，例如1型糖尿病患者或住院的老年患者，而没有证明任何效果的试验是在健康人群中进行的，例如卫生保健工作者，她将卡介苗对大流行期间1型糖尿病的影响的试验转向研究疫苗对COVID的可能保护作用。

“我看到的证据是，BCG降低了弱势群体新感染的风险，”Stabell Benn说。对于那些免疫系统功能良好的人，卡介苗可能没有什么好处，但对于弱势群体来说，疫苗可以有所作为。她补充说，似乎还需要几剂。

荷兰拉德堡德大学医学中心内科实验医学部主任、免疫学家和传染病临床医生米哈伊·内特亚（Mihai Netea）表示，卡介苗并没有帮助减少COVID感染的数量，但有证据表明它可以降低疾病的严重程度。在他、Stabell Benn 和 Aaby 发表在《柳叶刀传染病》上的一项关于 COVID 活疫苗影响的荟萃分析中，他们发现在五项试验中，与未接受卡介苗的人相比，接受卡介苗的人的总体死亡率降低了 40%。

Netea设想，通过解构BCG的实际工作方式，科学界可以设计出比BCG更好的疫苗，为新出现的传染病和包括癌症在内的许多其他疾病提供比BCG更好的保护。“我们现在应该做的实际上是制造新的疫苗，其中非特异性......保护率可以达到的不是30%或40%，而是60%或70%，“他说。“然后，在下一次大流行中，我们将有一些东西已经可以保护60%至70%的人口免于死亡，”他说，并强调了弄清楚BCG如何实际改变免疫系统的重要性。

“对我来说，理解'它是如何工作的？'非常重要，”麦吉尔国际结核病中心的肺免疫学家Maziar Divangahi表示同意。没有这种机制，这些非特异性效应是一种“神奇”的现象。但通过弄清楚这种机制，“我们可以利用这种机制的力量来促进总体健康，”他说。

从广义上讲，免疫系统有两个分支：先天免疫系统，它提供对感染的第一反应，以及适应性免疫系统，它需要更长的时间来激活并针对特定的目标或抗原。疫苗通常通过激活适应性免疫系统的T细胞和B细胞并在后者中触发针对特定抗原（例如导致COVID的冠状病毒的刺突蛋白）的抗体的产生来起作用。

以前，研究人员认为先天免疫系统的广义反应经过优化，可以快速防御感染，并且不会对入侵的病原体保持持久的记忆。但Netea和其他人在过去十年中表明，先天免疫系统能够记住以前的遭遇，如果该系统先前接触过BCG疫苗，下一次与侵入性病原体的会面将引发增强的反应，例如产生更多称为细胞因子的信号分子攻击微生物入侵者。

Netea和他的同事在过去十年中一直致力于理解这种现象，他们称之为“训练有素的免疫力”。他们已经表明，BCG疫苗接种会导致单核细胞和巨噬细胞等免疫细胞的代谢变化，这反过来又通过称为甲基化和乙酰化的过程改变DNA上化学或“表观遗传”标记的位置或去除。这些标记可作为先天免疫系统中免疫相关基因的书签，并在受到感染攻击时增强单核细胞细胞因子的产生。“BCG 正在做的是在你的 DNA 中加入一个表观遗传学书签。因此，当您需要阅读它时，您已经有了书签，并且该书会在正确的页面上自动打开，“Netea说。

研究人员发现，BCG疫苗不仅影响循环先天免疫细胞（如寿命相对较短的巨噬细胞）中的表观遗传标记，这些巨噬细胞通过食用病毒或其他入侵者提供保护。它还改变了骨髓干细胞中产生新免疫细胞的DNA标记，这可以解释疫苗的效果如何持续多年。

关于卡介苗脱靶效应的证据已经足够丰富，研究人员和政策制定者最近于 2022 年 10 月 15 日在弗吉尼亚州亚历山大市召开了一次研讨会，并于 2022 年 11 月 9 日至 11 日在丹麦召开了一次会议，讨论如何将这一科学应用于公共卫生政策并优化疫苗在公共卫生环境中的使用。“如果我们想确保我们拥有完美的信息，”Stabell Benn说，“我们将永远无法开始。所以这是关于找到那个截止点，在那里你可以开始说，'我们现在知道的足够多，可以转向政策，并合理地确定这项政策将真正使大多数接受者受益。

尽管如此，使用BCG的非特异性作用来治疗或预防一系列疾病的想法并未被普遍接受。“我从未遇到过比这更两极分化的话题，”奈杰尔·柯蒂斯说，澳大利亚墨尔本大学和默多克儿童研究所的儿科传染病医生和BCG研究员，他称自己在脱靶效应问题上是“不可知论者”。尽管毫无疑问，活疫苗（尤其是卡介苗）的免疫作用超出了其主要目标，但他解释说：“仍然存在争议的一点是，免疫系统的这些变化在多大程度上转化为临床上明显的效果。换句话说，在哪些人群和哪些条件下，这些脱靶效应可以有意义地帮助患者？

在Stabell Benn看来，已经积累了足够的证据，可以针对某些用途实施拯救生命的政策变化。首先，在新生儿死亡率高的低收入国家，卡介苗应在出生时给予，而不是几个月后给予。许多非洲国家已经为儿童接种了卡介苗。但这些儿童中只有50%在出生后的第一个月内接种疫苗，当时他们极易受到其他感染。由于卡介苗是针对结核病的，而且儿童在生命的最初几个月很少死于结核病，“没有动力在生命早期提高覆盖率，”Stabell Benn解释说。但她在几内亚比绍的临床试验表明，在出生时而不是几个月后接种疫苗可以将新生儿死亡率降低约三分之一。“所以你可以看到，[如果你]在新生儿期（生命的第一个月）之后接种疫苗太晚了，你就失去了做很多好事的潜力，”她说。

“我的梦想是，我们将卡介苗重新用作针对新生儿死亡率的疫苗（而不是特定的结核病），因为这将是一个政策变化，将真正改变它的使用方式，”她说。尽管儿童死亡率有所下降，但非洲的新生儿死亡率仍然很高。“因此，如果你能[在生命的第一个月]在那里进行干预，这意味着在绝对数量上挽救了更多的生命。

在北美，欧洲和澳大利亚，结核病不是一个问题，但疫苗仍然可能引起人们的兴趣，因为它有可能降低糖尿病，癌症，阿尔茨海默氏症，过敏性疾病和其他疾病的风险。Stabell Benn和Curtis分别在丹麦和澳大利亚进行了临床试验，表明出生时接种卡介苗可降低患湿疹的风险，尤其是那些因父母一方或双方而易患湿疹的婴儿。但是，在推荐BCG作为降低婴儿湿疹风险的一种方式之前，必须克服监管和实际障碍。监管机构必须审查证据并批准BCG用于新疾病。此外，疫苗必须广泛可用，而北美、欧洲或澳大利亚的情况并非如此。

由于卡介苗不受专利保护（一剂疫苗的成本约为六美分），制药公司没有准备好进行必要的试验，以获得监管部门对疫苗使用的批准。“我们面临的挑战并不科学，”开源制药基金会（Open Source Pharma Foundation）的主席兼联合创始人Jaykumar Menon说，该基金会是一家试图开发负担得起的疗法的非营利组织。“这是一个市场失灵的故事。

解决方案可以从更好地了解BCG脱靶效应的机制开始。Netea说，然后制药公司可以改进现有的疫苗，以创造一种新的疫苗，然后他们可以寻求专利。他的小组已经确定了BCG细胞壁上的一些化学成分，这些化学成分可以诱导训练的免疫力，并开发了一种纳米颗粒，可以将BCG衍生的成分放置在其表面上。研究人员已经证明，纳米颗粒可以在动物实验中刺激训练有素的免疫力。Netea设想，可申请专利的纳米颗粒技术可以成为治疗癌症患者的全新疫苗的基础 - 使用BCG疫苗通常风险太大的人群，因为这些患者受到免疫抑制，并且可能因接受由弱化结核菌制成的疫苗而处于危险之中。（膀胱癌是个例外。为了治疗这种类型的癌症，BCG被注射到膀胱而不是血液中，并且随尿液排出，因此感染的风险很低。

柯蒂斯说，该领域科学家正在进行的研究的“圣杯”不仅仅是了解疫苗如何产生这些影响，而且还要利用这种理解来设计更好的疫苗和化合物，这些疫苗和化合物将针对从糖尿病到癌症的特定疾病。