一天中对抗癌症的最佳时间是什么时候？癌细胞随时可能出现在我们的体内，但幸运的是，癌细胞几乎随时可被免疫系统识别和消除。因此，参与这些防御是许多有前途的新癌症免疫治疗方法中的重要策略。王等最近发表在《自然》的研究表明，免疫细胞识别癌细胞并促进其清除的能力取决于身体的内部时钟，这一发现可能被用来提高癌症治疗的有效性。

我们身体的大多数细胞通过分子钟跟踪一天中的时间，为每24小时重复一次的挑战做好准备。例如，肝细胞在您做早餐之前通常会产生消化酶，因此这些酶在需要时完全可用。每日昼夜节律时钟产生24小时的节律，支撑着无数的生理过程，包括血压、体温、激素水平和基因活动。

免疫系统也表现出日常节律，例如在血流和淋巴结之间的免疫细胞分布中 - 这些细胞准备对抗致病剂或癌症的部位。越来越多的证据表明，由于这些节律，免疫治疗的时间会影响治疗结果。然而，在动物或临床研究中很少考虑这一因素。

王和他的同事们表明，忽视免疫功能的日间节律可能让我们错失的一个机会。当作者将癌细胞注射到健康小鼠体内时，肿瘤在动物活跃期注射时比在休息期生长得更快。然而，在免疫功能低下的小鼠中没有看到这种时间依赖性差异，促使作者更详细地研究免疫细胞的贡献。他们发现，生长较慢的肿瘤含有更多细胞毒性T细胞的免疫细胞，与生长较快的肿瘤相比，它可以杀死被鉴定为外来或恶性的细胞。

癌细胞注射的时间如何影响几天后出现的细胞毒性T细胞的数量？作者仔细研究了另一种类型的免疫细胞，树突状细胞（DC），这对于T细胞启动反应至关重要。DC摄取致病剂或癌细胞的成分，并将这些成分的蛋白质片段（称为抗原）呈递给身体淋巴结中特殊装备部位的T细胞。当细胞毒性T细胞识别那里的抗原时，它可以被激活并获得破坏其表面携带匹配抗原的任何细胞的能力。

作者报告说，与在活动期注射时相比，当在动物的休息期注射肿瘤细胞时，不仅注射部位不久后有更多的 DC，而且这些额外的 DC 更“警觉”。也就是说，他们表达更多的蛋白质CD80，CD80是有效激活T细胞所需的表面分子。DCs产生CD80和启动抗癌活性的准备程度的这种时间变化受生物钟的调节。在分子钟在DC中特异性破坏的小鼠中，肿瘤生长不再受到注射时间的影响。

因此，免疫细胞的生物钟似乎使这些细胞在休息期比在活跃期首次遇到癌细胞时更有可能对癌细胞做出反应。这导致作者推测，抗肿瘤疫苗的有效性也可以通过适应一天中的时间的应用来提高。与含有特定病毒或细菌抗原的传统疫苗不同，这些抗原不是为个体接受者量身定制以引发免疫反应的，肿瘤疫苗通常含有个体癌细胞特有的成分，旨在刺激免疫细胞攻击恶性组织。事实上，当作者在肿瘤注射后几天用肿瘤特异性疫苗治疗小鼠时，如果小鼠在休息阶段接种疫苗，肿瘤生长速度比在活动期慢（图1）。

图1 |治疗时机对抗癌疫苗接种的影响。王等研究了注射肿瘤细胞并随后接受注射肿瘤细胞特异性蛋白质成分（称为抗原）的小鼠。抗原可以通过抗原呈递分子（深棕色）和免疫细胞上的受体（浅棕色）介导的相互作用来帮助激活靶向癌症的免疫细胞。a，在白天（动物的休息阶段）接种疫苗时，治疗最成功。在这种情况下，大量称为树突状细胞（DC）的免疫细胞在注射部位吸收抗原。这些DC表达蛋白CD80，它可以与激活其他免疫细胞的受体（浅蓝色）结合。大量的DC移动到淋巴结，在那里它们可以激活称为细胞毒性T细胞的免疫细胞，然后识别并破坏肿瘤细胞。b，相比之下，在动物活跃期（夜间）接种疫苗与较少的DC和较少的CD80产生有关，导致T细胞的活化较少，肿瘤生长的限制较差。小鼠是夜行动物，人类在夜间休息，因此人类接种抗肿瘤疫苗的最佳时间仍有待探索。

Dendritic cells direct circadian anti-tumor immune responses | Nature (jd314.vip)

这个原则也许适用于人类。作者观察到，人类DC与小鼠一样，在CD80产生和肿瘤特异性细胞毒性T细胞的激活中都显示出一天中的时间依赖性特性。然而，人类和小鼠之间的一个区别是人类在白天活跃，而老鼠在晚上活跃。

这就提出了一个问题，即什么时候可能是为人类接种疫苗的合适时间——在我们的夜间休息阶段还是在我们的活跃阶段，当老鼠通常休息时？作者回顾性分析了十名称为黑色素瘤的皮肤癌患者的临床抗癌疫苗接种试验的数据，发现上午接种疫苗比下午接种疫苗有优势（该试验中没有在夜间接种疫苗）。

人类抗癌疫苗旨在刺激免疫系统攻击已经发展了数月或数年的肿瘤。这些肿瘤通常不是对身体防御的新威胁，并且通常具有逃避免疫系统目标的机制。因此，重要的是要评估针对新注射的肿瘤细胞进行的疫苗接种的有利的时间依赖性效果是否也适用于针对成熟和免疫经验肿瘤的疫苗接种。

然而，作者的研究增加了越来越多的证据表明，治疗的时机会影响治疗方法的结果，正如传统疫苗接种所建议的那样。以及使用称为检查点抑制剂的药物进行癌症免疫治疗。因此，将治疗时间作为癌症疫苗未来临床试验的一个变量可能会改善患者的预后。此外，还有许多其他昼夜节律控制的过程等待在昼夜节律医学领域被利用。明智的干预时机，例如在效果最强和副作用最少的时候进行治疗，可能会提高各种疾病现有疗法的有效性和安全性。我们不应错过这个机会。