Doramapimod（BIRB-796，达马莫德，AbMole，M1675）是一种高效的II型p38α丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的抑制剂。研究表明，Doramapimod不同于传统的ATP竞争性抑制剂，它是通过结合p38α MAPK的变构口袋发挥来抑制作用的。该口袋会在MAPK激活环上的DFG基序（Asp168-Phe169-Gly170）呈现开放构象时暴露出来。随后Doramapimod（CAS No.：285983-48-4）与变构口袋中的变构位点结合，并诱导激酶发生构象变化，从而将MAPK稳定在失活的状态，抑制其磷酸化下游底物的能力[1]。Doramapimod（达马莫德）在科研中被广泛用于探索p38 MAPK通路的功能。例如，Doramapimod（BIRB796）在非小细胞肺癌（NSCLC）A549/DDP细胞系中，被发现可逆转Asiatic acid（积雪草酸）诱导的肿瘤细胞对Cisplatin（顺铂）的增敏效应，表明MAPK通路在上述过程中起到了重要作用[2]。在炎症与免疫学研究中，Doramapimod（BIRB796）表现出抗炎的作用。例如Doramapimod在LPS诱导的炎症模型中，抑制了TNF-α和IL-1β等炎症因子的释放[3]。Doramapimod还在胶原诱导的C57BL/6小鼠关节炎模型中，以每日30 mg/kg（Oral administration）的剂量使关节炎严重程度降低了63%，并减少关节腔炎症细胞的浸润[4]。Doramapimod在心血管研究中，被用于改善小鼠高血压和心肌纤维化模型中的病理表型，包括降低血压、减轻心肌细胞肥大及减少纤维化面积，同时下调心衰标志物（如GAL-3、LDHA和BNP）的表达[5]。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。

范例详解

Cell Signal. 2024 Mar;115:111040.

山西医科大学的科研人员在上述文章中使用了来自AbMole的Doramapimod（BIRB-796，达马莫德，AbMole，M1675）。实验人员探讨了MBIP基因在食管鳞状细胞癌（ESCC）中的作用及分子机制，并发现：MBIP在ESCC组织中表达显著升高，且高表达与更深浸润、更差预后相关；体外实验显示MBIP过表达可增强ESCC细胞（KYSE150、KYSE450）的增殖、侵袭和迁移能力，抑制凋亡；体内实验证实MBIP过表达显著增加裸鼠肺转移结节数量；RNA测序和rescue实验表明，MBIP通过磷酸化激活JNK/p38 MAPK通路（而非ERK1/2或ERK5），上调N-cadherin、Vimentin等EMT标志物，促进细胞转移。Doramapimod（BIRB796）作为JNK/p38 MAPK特异性抑制剂，用于验证MBIP的作用机制[6]。

MBIP promoted the EMT process in ESCC by activating the phosphorylation of MAPK signaling pathway[6].

参考文献及鸣谢

[1] Suplatov, D.; Kopylov, K.; Sharapova, Y.; et al. Human p38alpha mitogen-activated protein kinase in the Asp168-Phe169-Gly170-in (DFG-in) state can bind allosteric inhibitor Doramapimod. Journal of biomolecular structure & dynamics 2019, 37 (8), 2049-2060.

[2] Yu, M.; Zhang, Q.; Shang, W.; et al. Asiatic acid reverses cisplatin resistance in A549/DDP cells by activating the P38 MAPK/Slug pathway. Tissue & cell 2025, 98, 103145.

[3] Bauquier, J. R.; Tennent-Brown, B. S.; Tudor, E.; et al. Anti-inflammatory effects of a p38 MAP kinase inhibitor, doramapimod, against bacterial cell wall toxins in equine whole blood. Veterinary immunology and immunopathology 2020, 220, 109994.

[4] Hölscher, C.; Gräb, J.; Hölscher, A.; et al. Chemical p38 MAP kinase inhibition constrains tissue inflammation and improves antibiotic activity in Mycobacterium tuberculosis-infected mice. 2020, 10 (1), 13629.

[5] Bauquier, J.; Tudor, E.; Bailey, S. Effect of the p38 MAPK inhibitor doramapimod on the systemic inflammatory response to intravenous lipopolysaccharide in horses. Journal of veterinary internal medicine 2020, 34 (5), 2109-2116.

[6] Ma, Y.; Hua, Y.; Yin, X.; et al. MBIP promotes ESCC metastasis by activating MAPK pathway. Cellular signalling 2024, 115, 111040.