ARV-771是一种基于PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术设计的小分子泛BET蛋白降解剂，其核心作用机制是通过将BET家族蛋白（尤其是BRD4）与VHL E3泛素连接酶招募至同一复合物，诱导BRD4或者其它BET家族蛋白发生泛素化修饰并经由泛素-蛋白酶体系统选择性降解[1, 2]。ARV-771显示出对BET家族的高亲和力和抑制能力，并且能显著抑制BRD4依赖的转录调控网络，包括下调致癌基因MYC、Survivin、ΔNp63、AR（雄激素受体）及DNA修复标志物RAD51的表达[3]。ARV-771（CAS No.：1949837-12-0）还能阻滞细胞周期进程、诱导细胞凋亡，并在特定肿瘤模型中触发细胞死亡或增强细胞对其它抑制剂的敏感性。在细胞实验层面，ARV-771在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）细胞模型中展现出显著的BET降解效力：ARV-771在22Rv1细胞中，以小于5 nM的DC50（降解50%蛋白所需的浓度）有效降解BRD2/3/4[1]。ARV-771（AbMole，M9105）还对VCaP和LnCaP95细胞系具有强效抗增殖作用，处理72小时后可诱导细胞凋亡相关形态学改变并激活Caspase活性[1]。ARV-771在VCaP细胞中，以10 nM 的浓度处理细胞后能下调全长雄激素受体（FL-AR）的表达水平，并对多个AR调控基因表现出抗雄激素效应。此外，ARV-771预处理可阻断人工合成雄激素诱导的ERG基因表达，进一步证实BET降解可阻断AR信号通路。在动物实验层面，ARV-771在CRPC小鼠异种移植模型中展示了良好的体内降解活性和抗肿瘤效果，每日皮下注射10 mg/kg 的ARV-771连续3天，可使肿瘤组织中BRD4水平下调37%、c-MYC水平下调76%；延长给药至14天，10 mg/kg的剂量可实现BRD4和c-MYC的降低比例超80%[1]。

参考文献及鸣谢

[1] Raina, K.; Lu, J.; Qian, Y.; et al. PROTAC-induced BET protein degradation as a therapy for castration-resistant prostate cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2016, 113 (26), 7124-7129.

[2] Hu, J.; Yang, J.; Zhou, R.; et al. Discovery of a potent BRD4 PROTAC and evaluation of its bioactivity in breast cancer cell lines. Biochemical pharmacology 2025, 241, 117159.

[3] Gao, J.; Lin, C.; Chen, S.; et al. MYC Addiction as a Targetable Vulnerability in Nelarabine-Resistant T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer science 2026.