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ADC的进化：从重磅炸弹到技术平台

已有 352 次阅读 2026-6-15 09:38 |系统分类:科研笔记

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编者按：

过去五年，ADC无疑是肿瘤药领域最耀眼的明星赛道之一。从Enhertu、Padcev到Trodelvy，一批重磅产品不仅改变了多个癌种的治疗格局，也推动ADC成为全球药企并购和BD交易最集中的领域之一。但当ADC从“验证成功”走向“广泛应用”，新的问题也开始出现：热门靶点越来越拥挤，耐药机制逐渐显现，传统“一抗体+一毒素”的设计开始接近天花板。于是，一场围绕下一代ADC的技术竞赛正在展开。双抗ADC、双毒素ADC、免疫激活ADC、新型连接子平台不断涌现，ADC正在从一个成功的药物类别，进化为一个持续迭代的技术平台。本文将系统梳理ADC技术发展的三个世代、下一代ADC的五条进化路线、全球资本布局以及中国企业在这一轮创新中的位置。

一、ADC已经不是"未来"：一组说明问题的数字

在写下一代ADC之前，必须先把"当下"说清楚。

2025年，全球ADC市场规模约135亿美元，已获批产品接近20款，超过400款候选药物处于不同临床阶段，其中进入III期的达41款。Enhertu（trastuzumab deruxtecan）以约37.5亿美元年销售额领跑，Adcetris、Padcev、Trodelvy、Polivy构成第二梯队。预计到2035年，全球ADC市场规模将达到280至390亿美元。这已经不是"未来可期"的赛道，而是被反复验证的商业现实。但正因为如此，这个市场开始进入一个更复杂的阶段：头部产品拥挤（仅HER2靶点就有Kadcyla、Enhertu和大量在研产品互相竞争），靶点越来越热导致同质化（TROP2、HER3、B7-H3、CLDN18.2成为最拥挤的赛道），耐药问题开始在临床上真实出现，而分子结构上"一个抗体+一个毒素"的经典框架，也开始遭遇理论上的天花板。这就是理解"ADC进化"的背景：不是因为ADC失败了，而是因为ADC太成功了，才逼得这个领域不得不往前走。

二、ADC三个世代：从"勉强可用"到"精准致命"

第一代（1990年代—2012年）：概念验证，但代价惨重

全球首款ADC是Mylotarg（吉妥单抗），2000年获FDA批准用于急性髓系白血病，但因上市后研究显示生存获益不明确、毒性严重，2010年主动撤市。这一代的核心问题是：连接子稳定性差，毒素在血液中提前释放，产生严重系统毒性；药抗比（DAR）不均一，药物质量难以控制。Mylotarg后来在2017年以改良剂量重新上市，但这段历史说明了一件事：好的概念并不等于好的药物，细节决定成败。

第二代（2013—2020年）：Kadcyla与Adcetris证明可行性

Adcetris（brentuximab vedotin）2011年获批，Kadcyla（trastuzumab emtansine）2013年获批，这两款药物标志着ADC真正开始成为临床上可靠的治疗工具。这一代通过更稳定的连接子设计、更加成熟的毒素体系（MMAE、DM1等）以及更精准的靶点选择，显著提升了ADC的治疗指数。但第二代ADC的治疗窗口依然有限，一旦剂量稍高，血液毒性、神经毒性便明显出现。这一代的基本逻辑是：在"安全"和"有效"之间找到勉强能站住脚的平衡点。

第三代（2020年至今）：Enhertu重写规则

2021年起，Enhertu（trastuzumab deruxtecan）凭借对HER2低表达患者的惊人疗效，彻底重写了ADC的认知边界。Enhertu最核心的创新来自两处：一是DXd这个毒素——拓扑异构酶I抑制剂（Topo1i），不同于此前主流的微管蛋白抑制剂，其膜通透性强，释放后能杀死邻近的抗原阴性肿瘤细胞（旁观者效应），极大扩展了对抗原异质性肿瘤的覆盖能力；二是可裂解的四肽连接子设计，在溶酶体环境下精准释放，系统毒性显著降低；三是DAR约8的高药抗比，每个抗体携带的毒素分子数量更多，单位治疗效力更强。Enhertu的成功不是简单的"升级版Kadcyla"，而是在靶点选择（HER2低表达）、毒素机制（Topo1i vs. 微管蛋白抑制剂）、连接子设计三个维度同时突破，才产生了临床上的革命性效果。这也带出一个关键判断：ADC的竞争，本质上是payload-linker体系的竞争，而不只是靶点的竞争。

三、ADC进化的五条路线：下一代在哪里？

如果说Enhertu代表了第三代ADC的成熟形态，那么当前行业正在探索的双毒素ADC、双抗ADC、免疫激活ADC等方向，则被许多人视为下一代ADC的重要候选路线。

路线一：新型毒素（Payload多元化）

第三代ADC已经把Topo1抑制剂（DXd、SN-38等）确立为新主流，但下一代的payload竞争已经开始向更多方向展开。

RNA聚合酶抑制剂（如amatoxin衍生物）理论上具有极高的细胞毒性，且作用机制与Topo1i完全不同，有望克服对后者的耐药性，但系统毒性的控制是当前核心挑战。免疫激活性payload（免疫刺激剂）是另一条路线，其逻辑不是直接杀死肿瘤细胞，而是释放能激活局部免疫反应的小分子（如TLR激动剂、STING激动剂），把ADC从"精准化疗"转变为"精准免疫治疗"。Sutro的TROP2靶向iADC（免疫刺激型ADC）已进入临床，与Astellas的合作项目正在积极给药。这条路线如果成立，ADC将不再是单纯的"毒素递送工具"，而是能在肿瘤局部重塑免疫微环境的新型疗法。

特点：payload多样化是整个赛道"去同质化"的核心驱动，短期看新型Topo1i仍主导，中期看免疫激活payload是最值得跟踪的差异化方向。

路线二：双毒素ADC（Dual-Payload）

肿瘤细胞对单一毒素产生耐药的概率，远高于对两种机制不同毒素同时耐药的概率。把两种作用机制不同的毒素装在同一个ADC分子上，理论上可以显著降低耐药发生率，并对慢周期肿瘤细胞（往往对Topo1i等周期依赖性毒素不敏感）实现更好的覆盖。

AACR 2026年会上，Araris展示了Nectin-4靶向三载荷ADC ARC-401：在同一个ADC分子上同时偶联MMAE与两种不同Topo1抑制剂，形成triple-payload设计，试图同时覆盖不同增殖状态和不同耐药机制的肿瘤细胞。Araris已被Taiho制药以4亿美元首付款收购，ARC-401预计于2026年提交IND。Sutro也在推进PTK7靶向双毒素ADC（MMAE+Topo1i），预计2026年提交IND。总体来看，双毒素/多毒素ADC目前仍主要处于临床前或IND申报阶段，但它代表了传统“单靶点、单毒素”ADC最直接的结构升级路径。

特点：技术路径最清晰，与现有ADC框架兼容性最强，是最接近"确定性创新"的下一代方向。

路线三：双抗ADC（Bispecific ADC）

双抗ADC的核心逻辑有两条，一条是"提高靶向精准度"：同时识别两个肿瘤特异性抗原，减少在正常组织的非特异性结合；另一条是"解决单靶点抗原丢失耐药"：当肿瘤细胞通过下调其中一个靶抗原来逃脱ADC杀伤时，双靶点设计提供了额外的保险机制。

BL-B01D1（iza-bren）：双抗ADC领域的开拓者

BL-B01D1是全球首批进入临床后期并确立临床优势的EGFR×HER3双特异性ADC，也是行业内首批获得III期阳性结果的双抗ADC项目之一。在2025年ASCO年会上，该产品披露了里程碑式的临床数据：在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现出63.2%的客观缓解率（ORR），并在食管癌治疗中将死亡风险降低36%。

2023年12月，百利天恒与BMS达成重磅合作，以8亿美元首付款及84亿美元潜在总交易额授予其全球权益。该项目目前正在中国和全球范围内推进十余项关键临床研究，被广泛视为双抗ADC商业化与临床验证的重要里程碑。

BL-B01D1的成功不仅验证了双抗ADC的成药潜力，也让百利天恒成为全球ADC领域最受关注的创新药企业之一。从某种意义上说，它已经写下了双抗ADC教科书的第一章。

特点：双抗ADC的靶向逻辑更强，但结构复杂度更高，开发成本更大，目前临床数据主要来自BL-B01D1，行业尚需更多验证。

路线四：新型连接子与偶联技术（Linker-Payload创新）

连接子是ADC三大核心组件中最容易被忽视、但实际上对临床结果影响极大的一环。数据显示，2025年临床阶段ADC中，可裂解连接子仍占92%以上，但其裂解机制已从早期单纯依赖化学水解，扩展到酶解（组织蛋白酶、MMP等）、pH响应、谷胱甘肽触发等多种精准裂解模式。

定点偶联是连接子领域最重要的技术趋势之一，目标是让每个ADC分子上的毒素数量和位置完全一致（传统随机偶联会导致DAR值分布不均，影响药物质量和PK）。含β-丙氨酸间隔基的新型多肽连接子正在成为主流，其核心优势是降低疏水性（MMAE等传统毒素偶联后容易引发抗体聚集，是高DAR ADC的核心难题），改善药代动力学特征。

特点：连接子创新是最典型的"基础设施型"竞争，不直接决定靶点，但直接决定"同一靶点谁能做得更好"，是专业平台公司（而非单纯临床阶段公司）最核心的壁垒之一。

路线五：ADC联合疗法（Combination Strategies）

Padcev联合Keytruda（PD-1抑制剂）在一线膀胱癌的III期临床中将死亡风险降低49%，这个数字直接推动了ADC进入更早期的治疗线（一线替代铂类化疗）。这不是偶然，而是一个系统性趋势：ADC释放的肿瘤细胞死亡碎片（特别是Topo1i诱导的DNA损伤）可以激活"免疫原性细胞死亡"（ICD），释放肿瘤抗原，为免疫检查点抑制剂"铺路"。

这意味着，ADC+PD-1/PD-L1的联合，并不只是两种药物的简单叠加，而是在机制上有协同效应。目前Enhertu+PD-1联合、Dato-DXd（datroway）+PD-L1/PD-1联合等多项研究正在进行，预计将成为2026至2027年最重要的临床数据读出集中点之一。

特点：联合疗法是"存量ADC产品价值的再挖掘"，而非全新结构的创新，但商业价值极大，一旦联合方案获批，ADC产品可以进入一线，直接将目标患者群体扩大数倍。

四、大型并购：资本如何押注ADC的未来

过去三年，ADC领域的并购和BD交易已经形成了清晰的两层结构：

第一层：平台级收购（百亿美元级）

这一层的逻辑是"买入整个ADC体系"，而不是单个资产：

这些交易有一个共同逻辑：大药企买的不只是某一个ADC产品，而是对方的payload-linker技术平台，以及以此为基础持续产出管线的能力。AstraZeneca通过Enhertu合作获得了整个DXd平台家族；Pfizer通过收购Seagen获得了已获批产品、vedotin技术平台以及未来管线储备；Taiho收购Araris则体现出资本开始押注双毒素ADC等下一代ADC技术。

第二层：资产级BD

这一层主要体现为ADC资产的全球授权交易。过去几年，中国企业已经成为全球ADC创新的重要供给方，多笔重磅交易刷新行业纪录。2023年，百利天恒将双抗ADC BL-B01D1授权给BMS，交易总额高达84亿美元；科伦博泰与Merck围绕TROP2 ADC等多个项目达成合作，总金额达到108.85亿美元。2025年，信达生物与Takeda达成最高114亿美元的多资产战略合作，其中包括CLDN18.2 ADC项目IBI343；同年，恒瑞医药与GSK签署总额超过120亿美元的创新管线合作协议，进一步刷新中国创新药出海纪录。

从买方逻辑看，跨国药企选择中国ADC资产，核心原因主要有三点：第一，中国企业在研发和临床执行方面具有显著成本优势，尤其临床开发成本远低于欧美；第二，中国团队患者入组效率高、临床推进速度快，能够缩短开发周期；第三，部分中国ADC产品已具备全球竞争力和原创创新特征，例如百利天恒BL-B01D1等项目在分子设计层面展现出差异化优势，而不仅仅是传统意义上的“me-too”产品。

五、中国ADC：从制造优势到创新引领

中国ADC出海是2023年至今全球创新药BD市场最重要的结构性变化之一。2025年，中国创新药出海BD总额首次超越美国，而ADC是其中当之无愧的主角。

科伦博泰：出海数量最多

与默沙东的SKB264（TROP2 ADC）合作总额108.85亿美元，是国产ADC出海单项金额纪录。此外已推动多款ADC资产实现全球授权，累计交易总额超过110亿美元，是中国ADC国际合作最活跃的企业之一。

百利天恒：技术创新最突出

BL-B01D1（iza-bren）是全球首个EGFR×HER3双抗ADC，也是首个三期临床取得成功的双抗ADC。2023年以84亿美元授权BMS，创下全球ADC单资产BD纪录。截至2026年，国内同时推进10项三期临床，BMS在全球同步推进多项注册研究，未来有望成为年销售额超百亿美元的泛肿瘤基石药物。

荣昌生物：出海最早的先行者

维迪西妥单抗（RC48）是中国首款获FDA突破性疗法认定的ADC，HER2靶向，覆盖胃癌和尿路上皮癌，早期以26亿美元授权Seagen（现已被辉瑞收购）。荣昌的意义在于"破冰"——证明了中国ADC可以被全球顶级ADC公司认可，为后来者建立了参照框架。

宜联生物：技术平台型选手

宜联生物近年来连续完成多笔重磅国际合作。其HER3 ADC（YL202）与BioNTech达成总额超10亿美元的授权合作；2026年1月，B7-H3 ADC（YL201）又被罗氏引进，首付款及近期里程碑付款合计5.7亿美元。连续获得全球头部药企认可，反映出其ADC平台在靶点选择、分子设计和临床开发上的竞争力。宜联生物也因此成为国内少数同时布局传统ADC与下一代ADC技术路线的代表性Biotech之一。

恒瑞医药：大型药企的综合布局

ADC是恒瑞近年最重要的创新方向之一，已有多款ADC在国内获批或处于关键临床阶段。2025年与GSK达成125亿美元综合授权合作，显示其在谈判能力和资产价值上的成熟度正在迅速提升。

整体趋势的三个判断：

第一，中国ADC的竞争力正在从“临床速度优势”转向“分子设计优势”。

早期中国ADC出海，更多依赖开发速度快、临床成本低和患者入组效率高。但从BL-B01D1、SKB264、DB-1303、YL202等项目开始，海外药企看中的已不只是“中国速度”，而是分子本身的差异化设计、临床数据质量以及适应症拓展潜力。中国ADC正在从“把热门靶点做得更快”走向“在部分技术路径上做出全球领先资产”。

第二，ADC出海正在从“单个资产交易”走向“平台能力输出”。

过去的交易更多是某一个HER2、TROP2或B7-H3资产授权；现在，跨国药企越来越关注一家公司的payload-linker体系、偶联技术、靶点组合能力和持续产出管线的能力。科伦、百利、映恩、宜联、恒瑞的交易，背后都不只是一个分子，而是大药企对其ADC研发体系和持续创新能力的下注。

第三，中国ADC的下一阶段分化，会发生在临床质量和全球注册能力上。

随着HER2、TROP2、B7-H3、HER3、CLDN18.2等靶点迅速拥挤，单纯“有一个ADC项目”已经不再稀缺。未来真正能拿到高质量BD和全球化估值的，将是那些能够在核心适应症中拿出扎实头对头数据、清晰安全性优势，并能参与全球注册开发的资产。换句话说，中国ADC出海已经从“卖项目”进入“拼数据、拼平台、拼全球开发能力”的阶段。

六、ADC的三个核心风险：不能只看光明面

风险一：靶点拥挤与临床效果分化

HER2、TROP2、B7-H3三个靶点集中了全球ADC管线的相当大比例，同一靶点内已有大量产品在竞争。当头部产品（Enhertu、Trodelvy）已经建立很高的疗效标杆，后来者必须证明自己的TI（治疗指数）更宽、适应症更宽或毒性更低，否则难以在临床上获得真正的差异化定位。这个压力正在从创新药企向仿制/改良ADC传导。

风险二：耐药机制正在被系统解析

ADC的主要耐药路径已经被识别：靶抗原表达下调或丢失（最常见）、ABC转运蛋白介导的毒素外排（针对MMAE等可渗透毒素）、内吞效率降低（减少ADC进入细胞的量）、溶酶体功能异常（影响连接子裂解和毒素释放）。这些机制的系统性被识别，一方面为开发新一代ADC（如双靶点、双毒素、不可外排的毒素）提供了靶向，另一方面也说明ADC耐药是真实存在的临床问题，而非纸面上的担忧。从长期看，耐药问题可能决定ADC究竟是“慢病化治疗工具”，还是只能提供有限生存获益的阶段性疗法。

风险三：安全性天花板仍未被突破

Enhertu在临床中观察到约10%-15%的ILD发生率，虽然多数可控，但仍存在少数致命病例。随着Dato-DXd、SKB264等Topo1i ADC进入更大规模患者群体，ILD是否属于DXd平台特有风险，还是Topo1i ADC的共性风险，将成为未来几年最重要的安全性观察指标之一。

更重要的是，ADC的发展历史本质上是一部不断拓宽治疗窗口（TI）的历史。无论是双毒素ADC、双抗ADC还是新型连接子，其最终目标都不是提高杀伤力，而是在疗效和毒性之间获得更优平衡。如果这一问题无法持续改善，ADC的进一步扩张也将受到限制。

从产业发展规律看，ADC未来最大的风险可能并非技术失败，而是成功之后的过度拥挤。当越来越多企业进入相同靶点、相同payload、相同适应症时，行业竞争将从“证明ADC有效”转向“证明为什么你的ADC更好”。这也是ADC从技术红利期走向价值分化期的标志。

七、关键时间线

八、凤凰观察：

第一：ADC已经是肿瘤药最确定的长期赛道之一，但"买ADC概念"这个逻辑本身已经失效。

五年前，只要公司说自己在做ADC，市场就会给溢价。现在的竞争格局是：哪个靶点、哪个payload、哪个连接子设计、哪条适应症线、能不能出海——每一个变量都重要，任何一个薄弱都会在临床或商业化阶段暴露出来。粗线条的"ADC溢价"时代已经结束，进入精细化的"ADC分化"时代。

第二：payload-linker是最真实的技术壁垒，不是靶点。

靶点可以跟进，而payload-linker系统是工程化积累，是二十年数据和迭代的结晶。Daiichi Sankyo的DXd平台之所以能支撑Enhertu、Dato-DXd、DS-7300三款明星产品，是因为它的Topo1i-四肽连接子体系经过了极长时间的优化。这就是为什么大药企愿意用几百亿美元买"整个平台"，而不只是买"某一个产品"。

第三：中国ADC出海进入"拼临床质量"的阶段。

从2019年荣昌第一笔破冰，到2023年的出海峰年，再到2025年的全面爆发，中国ADC出海已经完成了量的积累。接下来的分化会非常明显：拥有真实临床数据、在核心适应症上有差异化定位的资产（如BL-B01D1、SKB264）将继续受到追捧；缺乏临床数据支撑、靶点同质化严重的早期资产，出海谈判的难度和首付款水平将面临越来越大的压力。

第四：下一代ADC的真正考验，不是技术创新，而是平台化能力。

双抗ADC、双毒素ADC、免疫激活ADC目前大多仍处于早期临床或IND阶段。2027年前后，这批新一代产品的一期安全性数据和初步疗效信号将陆续读出，届时行业对“ADC进化”的讨论将从“技术可能性”切换到“临床现实性”。但从更长周期看，一个更重要的问题正在浮现：ADC究竟是一类药物，还是一个技术平台？

过去二十年，行业竞争主要围绕靶点展开；过去五年，竞争焦点逐渐转向payload和linker；而未来十年，真正决定胜负的或许是平台持续产生新资产的能力。无论是Daiichi Sankyo的DXd体系、Seagen的vedotin平台，还是中国企业正在探索的双抗ADC、多毒素ADC路线，本质上都在回答同一个问题：能否像抗体平台、RNA平台一样，持续孵化出一系列成功产品，而不是依赖单一爆款。

ADC的故事远没有讲完。Enhertu或许是这一代ADC最成功的答案，但它提出的问题同样清晰：如果一个抗体加一个毒素已经能够改变多个癌种的治疗格局，那么当抗体变成双抗、毒素变成多毒素、递送目标从“杀死肿瘤细胞”扩展到“重塑肿瘤微环境”，ADC的边界又将延伸到哪里？或许未来回头看，Enhertu并不是ADC时代的终点，而只是ADC平台化时代真正开始的起点。

数据截止日期：2026年6月。所有交易金额、临床进展基于公开资料整理，如有更新以官方公告为准。主要参考来源：各公司官方披露；ASCO 2025、AACR 2026会议摘要；GlobalData、PitchBook行业报告；BioPharma Dive、Fierce Biotech、医药魔方相关报道。