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抗体–寡核苷酸偶联物（AOC）为何成为制药界的下一个“破局者”？

Antibody-Oligonucleotide Conjugates

2025年10月，瑞士制药巨头诺华（Novartis）以120亿美元的高额报价将 Avidity Biosciences 纳入麾下。这笔2025年医药行业的第二大并购案，彻底引爆了市场对抗体–寡核苷酸偶联物（Antibody-Oligonucleotide Conjugates, AOC）的关注。

随着首个针对杜氏肌营养不良症（DMD）的 AOC 药物申报在即，我们正见证一种新型药物模式的崛起：它试图将寡核苷酸调控基因表达的多功能性，与抗体药物的精准导航能力完美结合。

破茧：克服核酸递送时的肝脏魔咒

自20世纪90年代末 siRNA 问世以来，如何将其安全、有效地送达目标组织一直是业界的阿喀琉斯之踵。

早期的探索充满了挫折。无论是未修饰寡核苷酸的直接给药，还是利用脂质纳米颗粒（LNP）包裹的全身给药，往往会陷入毒性大、疗效差的泥潭。唯一的成功典范是 Alnylam 开发的 GalNAc 偶联技术，它利用肝细胞特有的去唾液酸糖蛋白受体，实现了极高的递送效率。然而，肝脏以外的组织（如肌肉、心脏、大脑）对循环分子的接纳程度极低。 特别是中枢神经系统（CNS），血脑屏障（BBB）的存在让绝大多数大分子药物望而却步。Aerska 公司创新负责人 Alycia Shoultz 指出：“大脑的进化本意是隔离，而非接纳。”

AOC 的出现借鉴了抗体–药物偶联物（ADC）的成功经验。其结构由治疗载荷（siRNA/ASO）、靶向元件（抗体/片段）和连接子组成。不同于 ADC 携带细胞毒性药物杀死肿瘤，AOC 的任务更像是在不破坏细胞的前提下，潜入细胞内部精准调控基因。

临床对决：DMD领域的效力跃迁

目前，AOC 领域的双雄——Avidity 与 Dyne Therapeutics，正聚焦于 DMD 这一高门槛赛道。两者的策略高度一致：利用转铁蛋白受体 1（TfR1）介导的内吞作用，将药物送入骨骼肌。

1. Dyne 的突破：z-rostudirsen (DYNE-251) 在针对外显子 51 跳跃的临床试验中，Dyne 展示了令人振奋的数据。患者在接受 z-rostudirsen 治疗 6 个月后，其肌肉细胞中的肌营养不良蛋白水平从基线的 0.83% 提升至 5.46%。作为对比，老牌药企 Sarepta 已获批的 Exondys 51，在长达 48 周的治疗后，仅将蛋白水平从 0.16% 提升至 0.44%。

2. Avidity 的变革：del-zota (AOC 1044) Avidity 的 del-zota 针对的是适合外显子 44 跳跃的患者。早期数据显示，该药物能将蛋白水平提升至正常值的约 30%。对于 DMD 这种致死性疾病，这种量级的蛋白表达提升，意味着患者的肌肉功能可能得到显著改善。

表1  部分抗体–寡核苷酸偶联物及肽–寡核苷酸偶联物研发项目

技术路径的多元化：Fab、大环肽与高通量筛选

尽管 TfR1 目前是“头号功臣”，但它并非完美。TfR1 在红细胞前体细胞中也高度表达，这可能导致药物被中途“截流”。为此，各家企业正在探索更多元的递送“门户”：

· 小型化趋势： Dyne 选择使用 Fab 抗体片段而非全长抗体，以期望获得更好的组织穿透性。Ionis 则更进一步，采用小型 TfR1 结合分子，并与 Vect-Horus 合作利用骆驼来源的单域抗体探索 CNS 递送。

· 非抗体载体： Ionis 还与 Bicycle Therapeutics 合作开发双环肽载体。其研究副总裁 Eric Swayze 认为，小型载体不会显著增加分子量，是更高效的递送系统。

·  高通量筛选： 源自乔治·丘奇实验室的 Manifold Bio 正利用体内高通量筛选技术，寻找更具组织特异性的受体。据称，其向 CNS 递送的效率比 TfR1 策略高出 5 倍。

逃逸与化学：决胜细胞深处

仅仅进入细胞是不够的。载荷必须从内体（Endosome）中“逃逸”出来才能抵达胞质或胞核。

目前，多数偶联药物的内体逃逸率仅为 1–2%。Entrada 和 PepGen 等公司正试图改变这一现状。Entrada 声称其技术的逃逸率可达 50%，而 PepGen 则强调其技术能显著提高药物进入细胞核的效率。此外，载荷本身的化学修饰也至关重要。Dyne 首席科学官 Ranjan Batra 举例说明，Biogen 的 salanersen 正是因为采用了更优的化学修饰，使得给药频率从每四个月一次降低到一年一次。这种化学层面的优化与抗体递送的结合，将极大地提升患者的依从性。

结语：通往数十亿美元的市场

尽管向肝外组织递送复杂分子仍充满挑战，但 AOC 的商业前景已不容忽视。诺华计划在 2027 和 2028 年相继提交更多适应症的上市申请，并预计到 2030 年 AOC 平台将实现数十亿美元的收入。

正如当初 ADC 经历了漫长的探索才迎来爆发，AOC 如今也正处于从技术积累到商业收割的临界点。随着更多精准靶向“门户”的发现和内体逃逸难题的攻克，基因治疗的触角将延伸至整个人体。