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代谢学人--Cell Metabolism 5月刊代谢精选
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代谢学人
Cell Metabolism 5月刊代谢精选
撰文 | 郭文秀 张喆 于剑
编辑 | 孟美瑶
校对 | 于剑
对于美食的热爱
如果用一句话来形容，那就是：
唯有美食与爱不可辜负
隔壁小孩：我是直接哭还是走流程？
但是当能量摄入高于能量消耗时
我们可能就已经被肥胖盯上了
众所周知，肥胖有诸多坏处
Cell Metabolism新研究为肥胖的危害再添一笔
揭示了肥胖患者的脂肪细胞更容易衰老
其中SREBP1c-PARP1轴调节脂肪细胞抗衰老活性
衰老脂肪细胞的积累对于引发肥胖患者脂肪组织的
病理性重塑和能量失衡至关重要
Cell Metabolism
1、SREBP1c-PARP1轴调控脂肪细胞抗衰老活性并改善肥胖中的代谢失衡
胖胖的脂肪细胞易变老~
中文摘要
越来越多的证据表明衰老细胞的积累与代谢紊乱有关。然而，在肥胖中细胞衰老的潜在机制和代谢影响仍不清楚。本研究发现肥胖下的脂肪细胞易受衰老影响，并伴有基因组不稳定性。此外，研究还发现SREBP1c可能通过调节DNA损伤修复在脂肪细胞的基因组稳定性和衰老中发挥关键作用。出乎意料的是，SREBP1c与PARP1相互作用，并在DNA修复过程中增强PARP1活性，这与其经典的脂肪生成功能无关。SREBP1c基因敲除加速了脂肪细胞衰老，导致免疫细胞招募到肥胖的脂肪组织中。这些不利影响引起了病理性脂肪组织重塑和胰岛素抵抗。消除衰老脂肪细胞则可以减轻脂肪组织炎症并改善胰岛素抵抗。这些发现揭示了SREBP1c-PARP1轴在调节脂肪细胞衰老中的特殊作用，将有助于阐明肥胖中衰老对代谢改变的重要作用。
拓展阅读：PARP1途径
PARP1（Poly(ADP-ribose) polymerase 1，聚（ADP-核糖）聚合酶1）是一种ADP-核糖基转移酶。从结构上看，PARP1主要由三部分组成：识别DNA损伤并结合DNA的连接域，富含谷氨酸的中心自我修饰域，以及含有CAT催化域的NAD连接域。
PARP1的主要功能为修复DNA损伤。在碱基切除修复(Base excision repair, BER)、DNA错配修复(Mis-match repair, MMR)等多种DNA修复方法中均起到重要作用。当DNA发生损伤时，PARP1通过其自身的DNA连接域与DNA受损部位结合后，激活其催化活性。激活后的PARP1以NAD+为ADP供体，对蛋白底物进行聚ADP-核糖化修饰，同时介导DNA修复因子的募集以及DNA损伤部位周围的染色体重构，以完成DNA修复过程。
PARP1在其他方面也发挥着重要的功能。比如，PARP1可以通过将异染色质区域转化为常染色质或抑制DNA甲基转移酶1(DNA Methyltransferase 1, DNMT1)，并通过调节基因的甲基化来调控基因表达。在肝脏的脂质代谢中，会导致过氧化物酶体增殖物激活受体 (Peroxisome proliferator activated receptor α, PPARα)转录因子的聚ADP-核糖化失活，从而抑制脂质氧化促进肝脏脂质累积。此外，PARP1也具有一定的促炎和促肿瘤作用。其在炎症刺激下被CREBBP(CREB Binding Protein, CREB结合蛋白, 一种赖氨酸乙酰转移酶)乙酰化，通过增强p50与p300和PARP1的相互作用导致NF-κB活化，从而引发炎症反应或激活肿瘤的侵袭和转移。
参考文献：
[1] Rowland EA,et al. Curr Opin Chem Biol. 2018;42:76-85.
[2] Tsvetkov P,et al. Science. 2022;375(6586):1254-1261.
SREBP1c-PARP1 axis tunes anti-senescence activity ofadipocytes and ameliorates metabolic imbalance in obesity
发表单位：Centerfor Adipocyte Structure and Function, Institute of Molecular Biology and Genetics, School of Biological Sciences, Seoul National University, Seoul 08826, South Korea.
Emerging evidence indicates that the accretion of senescent cells islinked to metabolic disorders. However, the underlying mechanisms and metaboliccon sequences of cellular senescence in obesity remain obscure. In this study, we found that obese adipocytes are senescence-susceptible cells accompanied with genome instability. Additionally, we discovered that SREBP1c may play akey role in genome stability and senescence in adipocytes by modulating DNA-damage responses. Unexpectedly, SREBP1c interacted with PARP1 and potentiated PARP1 activity during DNA repair, independent of its canonical lipogenic function. The genetic depletion of SREBP1c accelerated adipocyte senescence, leading to immune cell recruitment into obese adipose tissue. These deleterious effects provoked unhealthy adipose tissue remodeling and insulin resistance in obesity. In contrast, the elimination of senescent adipocytes alleviated adipose tissue inflammation and improved insulin resistance. These findings revealed distinctive roles of SREBP1c-PARP1 axis in the regulation ofadipocyte senescence and will help decipher the metabolic significance of senescence in obesity.
原文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413122000985
这年头，你以为人类幼崽只靠卖萌营业
其中更有隐藏技能的“满级”幼崽
一开始我们也认为脂肪组织只负责储能
但后续研究发现脂肪的功能并不简单
近期Cell Metabolism研究发现
结间脂肪（PAT）受到细菌感染时
招募附近的NK细胞和iNKT细胞到达感染部位
产生细胞因子IFN-γ并和过表达的NOD1
刺激iNOS，催化精氨酸产生NO
进而直接介导细菌的清除
PAT的功能发生了转变
由储能功能变成了免疫防御功能
2、胞内感染和免疫系统刺激促使脂肪细胞重编程、获得免疫功能
脂肪细胞也能成为“抗菌卫士”
脂肪组织(Adipose tissue, AT)在全身代谢稳态中起着核心作用，但其在细菌感染中的功能仍不清楚。皮下细菌感染后，引流淋巴结周围的脂肪细胞启动转录反应，提示其受到IFN-γ刺激并从脂质代谢向免疫功能转变。当感染发生时，结旁脂肪组织(Perinodal adipose tissue, PAT)中的IFN-γ来源于自然杀伤(Natural killer, NK)和恒定自然杀伤T细胞(Invariant natural killer T cell, iNKT)。在脂肪细胞中，IFN-γ通过核结合寡聚域1(Nuclear-bindingoligomerization domain 1, NOD1)感知胞内菌，诱导一氧化氮合酶2(Inducednitric oxide synthase 2, iNOS2)的表达。iNOS表达促使代谢重组，包括通过精氨酸琥珀酸分流和尿素循环诱导细胞外L-精氨酸转而产生一氧化氮(NO)，直接介导细菌清除。在体内，对脂肪细胞感染的控制依赖于脂肪细胞对IFN-γ的内在感知和iNOS的表达。因此，脂肪细胞在先天性淋巴细胞的教育下、在细菌感染期间获得抗菌功能。
拓展阅读：iNOS和eNOS通路
一氧化氮(NO)作为一种重要的细胞信号分子，能够参与血管舒张、平滑肌松弛、神经传递和免疫反应等多种生理功能。NO主要由NOS(Nitric Oxide Synthases, 一氧化氮合酶)产生，其将L-精氨酸氧化为L-瓜氨酸并释放NO。NOS有三种亚型，神经元NOS(NeuronalNOS, nNOS)、内皮细胞NOS(Endothelial NOS, eNOS)和可诱导NOS(Inducible NOS, iNOS)。iNOS最大的特性是可诱导。iNOS的表达主要受转录调控控制，主要机制如下图所示。当炎症反应发生时，IFN-γ和LPS等促炎因子可以与细胞表面的受体结合，导致调控转录因子的蛋白磷酸化并激活NF-κB，信号转导和转录激活因子1(Signal transducer and activator of transcription 1, STAT-1α)等转录因子。这些活性因子可以转移到细胞核中，通过与iNOS基因的启动子区域结合从而诱导 iNOS表达。
eNOS特性是Ca2+依赖性NOS，在心血管与代谢领域中发挥重要作用。当内皮细胞受到乙酰胆碱、缓激肽或组胺等外界刺激后，可激活细胞膜受体促进细胞内Ca2+释放并使其与钙调蛋白结合，与eNOS的钙调蛋白结合结构域结合从而激活eNOS产生NO。此外，抑制位点Thr495、激活位点Ser635和Ser1177位点的磷酸化对于eNOS的调控也至关重要。其中，蛋白激酶A(Protein kinase A, PKA)和蛋白激酶B(Protein kinase B, AKT)主要通过Ser1177的磷酸化激活来调控eNOS。而过氧化氢、缓激肽等则可以使Thr495去磷酸化从而维持eNOS的活性。
参考文献：
[1] Cinelli MA et al. Med ResRev. 2020 Jan;40(1):158-189.
[2] Zhao Y et al. J Pharmacol Sci. 2015Oct;129(2):83-94.
Intracellular infection and immune system cues rewire adipocytes toacquire immune function
发表单位：Departmentof Immunometabolism, Max Planck Institute for Immunobiology and Epigenetics, 79108 Freiburg, Germany.
Abstract
Adipose tissue (AT) plays a central role in systemic metabolic homeostasis, but its function during bacterial infection remains unclear. Following subcutaneous bacterial infection, adipocytes surrounding draining lymph nodes initiated a transcriptional response indicative of stimulation with IFN-γ and a shift away from lipid metabolism toward an immunologic function. Natural killer (NK) and invariant NK T (iNKT)cells were identified as sources of infection-induced IFN-γ in perinodal AT(PAT). IFN-γ induced Nos2 expression in adipocytes through a process dependenton nuclear-binding oligomerization domain 1 (NOD1) sensing of liveintracellular bacteria. iNOS expression was coupled to metabolic rewiring, inducing increased diversion of extracellular L-arginine through the arginosuccinate shunt and urea cycle to produce nitric oxide (NO), directly mediating bacterial clearance. In vivo, control of infection in adipocytes was dependent on adipocyte-intrinsic sensing of IFN-γ and expression of iNOS. Thus, adipocytes are licensed by innate lymphocytes to acquire anti-bacterial functions during infection.
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413122001358
针对同一场素描
由于角度/环境/发挥水平不同
导致结果各有不同
关于肿瘤治疗研究的切入点更是各式各样
仁者见仁，智者见智
Cell Metabolism发表新研究开发到一种
可以量化线粒体甘氨酸裂解系统 (GCS)的方法
在肝细胞癌中发现高水平GCS促进核苷酸生物合成
并找到起关键作用的甘氨酸脱羧酶
这或可成为新的肝细胞癌药物靶点
3、甘氨酸脱羧酶介导线粒体蛋白脂酰化以维持肿瘤生长
新方法发现HCC中甘氨酸代谢作用
中文摘要
叶酸循环介导一碳单位(1C)的转移以支持核苷酸生物合成。虽然在癌细胞中丝氨酸作为叶酸介导的线粒体和胞浆中1C单位供体的重要性已被广泛研究，但甘氨酸氧化的潜在作用仍不清楚。本研究开发了一种线粒体甘氨酸裂解系统(Glycine cleavage system, GCS)通量的定量方法，将同位素示踪与计算通量分解相结合。研究发现，肝细胞癌(HCC)具有高通量的GCS，从而促进核苷酸的生物合成。令人惊讶的是，除了提供1C单位，GCS在维持蛋白质脂酰化和线粒体活性方面也很重要。甘氨酸脱羧酶基因沉默可抑制丙酮酸脱氢酶的脂酰化和活性，并抑制肿瘤生长，表明其是一个治疗HCC的新药物靶点。鉴于肝脏甘氨酸裂解的生理作用，本研究的结果表明起源组织在肿瘤特异性代谢重组中发挥重要作用。
蛋白质的脂酰化是蛋白脂化修饰的一种，通常是指脂肪酸以脂酰基的形式连接到肽链上调控蛋白活性的过程。根据脂酰基受体的不同，蛋白脂酰化主要包括N-脂酰化、S-脂酰化和O-脂酰化三种。
N-脂酰化主要是脂肪酸与肽链末端氨基或赖氨酸侧链氨基形成酰胺键。目前最常见的是N-豆蔻酰基转移酶（N-myristoyltransferase，NMT）催化形成的豆蔻酰化。因其不可逆的特性，N-豆蔻酰化主要用于TNF-α、PAK2(P21 (RAC1) Activated Kinase 2, 丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶)等蛋白，通过增加目标蛋白的亲脂性，促进其与细胞膜的相互作用，从而调控蛋白的亚细胞定位。
S-脂酰化（又称棕榈酰化）主要是脂肪酸与半胱氨酸的巯基通过硫酯键形成的。最典型的是棕榈酰化，其通过含锌指DHHC(Asp-His-His-Cys结构)的棕榈酰酰基转移酶(Zinc finger DHHC-type palmitoyltransferase 15, ZDHHC)在高尔基体中将含有16-18个碳的脂肪酸利用硫酯键共价结合到肽链的半胱氨酸残基上的过程。与N-脂酰化不同，S-脂酰化作用可以被酰基蛋白硫酯酶(Acyl proteinthioesterases, APT)或α/β水解酶结构域(α/βhydrolase domain, ABHD)逆转，从而实现动态调控。此外，当蛋白含有靠近N-脂酰化甘氨酸的半胱氨酸残基也可以被S-脂酰化从而产生双脂酰化蛋白，进一步提升其亲脂活性。
O-脂酰化是指脂肪酸与丝氨酸侧链羟基形成酯键，这种修饰比较少见。例如膜结合的O-酰基转移酶家族中的蛋白质丝氨酸O-棕榈油酰转移酶（porcupine，Porcn），能够介导Wnt蛋白Ser209位点的棕榈酰化，其与运输定位有关，当S209突变后会影响其正常分泌，保留在内质网中，导致发育异常。
参考文献：
[1] Chen B et al.Cell Chem Biol. 2018 Jul 19;25(7):817-831.
[2] Resh MD. Prog LipidRes. 2016 Jul;63:120-31.
Glycine decarboxylase maintains mitochondrial proteinlipoylation to support tumor growth
一作：Dzmitry Mukha，PI：Tomer Shlomi
发表单位：Facultyof Biology, Technion – Israel Institute of Technology, Technion City, Haifa3200003, Israel.
Abstract
The folic acid cycle mediates the transfer of one-carbon (1C) units tosupport nucleotide biosynthesis. While the importance of serine as a mitochondrial and cytosolic donor of folate-mediated 1C units in cancer cellshas been thoroughly investigated, a potential role of glycine oxidation remains unclear. We developed an approach for quantifying mitochondrial glycine cleavage system (GCS) flux by combining stable and radioactive isotope tracingwith computational flux decomposition. We find high GCS flux in hepatocellular carcinoma (HCC), supporting nucleotide biosynthesis. Surprisingly, other than supplying 1C units, we found that GCS is important for maintaining protein lipoylation and mitochondrial activity. Genetic silencing of glycine decarboxylase inhibits the lipoylation and activity of pyruvate dehydrogenase and impairs tumor growth, suggesting a novel drug target for HCC. Considering the physiological role of liver glycine cleavage, our results support thenotion that tissue of origin plays an important role in tumor-specific metabolic rewiring.
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413122001334
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