代谢学人

Nature Metabolism：“酰”象环生：脂肪代谢陷迷途

撰文 | 闪光余 李姿萱 刘梓棋 郭钰涵 周文豪 邱瑾

编辑 | 孟美瑶

校对 | 李姿萱

背景介绍

脂肪组织对各种营养条件的动态适应能力是保持其代谢平衡的核心。肥胖期间，脂肪组织肥大与脂肪组织中的慢性炎症、机体血脂异常和全身胰岛素抵抗密切相关。同时，脂肪组织萎缩（又称脂肪组织营养不良）也会导致全身代谢功能障碍，脂肪组织表现出的这种代谢异常主要是与非脂肪组织中的脂质异常积累以及关键脂肪因子（如瘦素和脂联素）水平降低有关。近期有研究发现在几种病理情况（如皮肤炎症与纤维化及各类癌症如脂肪肉瘤、鼻咽癌和乳腺癌）中观察到了脂肪细胞去分化。具体而言，真皮脂肪细胞是一类独特的白色脂肪细胞，具有高可塑性，成熟的真皮脂肪细胞在生理和病理生理条件下经历了去分化和再分化，去分化细胞增殖并重新分化为脂肪细胞，成熟真皮脂肪细胞的去分化和再分化在毛发循环和伤口愈合中也起着重要作用；进而有研究表明真皮脂肪细胞在损伤后引发炎症并促进随后的修复是必不可少的，皮肤损伤引起其附近的脂肪细胞释放引起巨噬细胞炎症所必需的脂质，并且真皮脂肪细胞在伤口内促进细胞外基质的肌成纤维细胞的形成促进伤口愈合；此外，疱疹病毒（EBV）能够感染人类脂肪细胞，并诱导脂肪细胞中病毒编码基因的表达，引发脂肪分解和去分化，增强促炎脂肪因子的表达和脂质介质的释放，最终导致肿瘤微环境成分的改变。但其具体分子机制尚未被完全阐明。因此，深入探究脂肪组织重塑的机制对于了解脂肪组织功能和相关的代谢失调至关重要。

真皮脂肪组织促进皮肤损伤后修复

鞘脂是由棕榈酰辅酶A和丝氨酸通过丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）缩合而产生。神经酰胺是合成复杂鞘脂（如鞘磷脂和乳糖神经酰胺）的底物，是鞘脂代谢的关键参与者，有研究发现机体神经酰胺水平的增加与不同组织中的细胞功能障碍密切相关，而抑制脂肪细胞中神经酰胺的生物合成能够促进脂肪组织的米色化并改善脂肪组织代谢。同时，许多研究表明，鞘脂与多种病理生理条件密切相关，包括胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管并发症和癌症等。此外，从遗传学或药理学的角度抑制神经酰胺的从头合成可改善肥胖和糖尿病血脂异常模型中的葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。例如，有研究发现对小鼠的丝氨酸棕榈酰基转移酶（Sptlc）进行全身或脂肪特异性敲除改变了脂肪形态和代谢，脂肪鞘脂的减少增加了棕色和米色/白色脂肪细胞数量、线粒体活性和胰岛素敏感性。同时有研究表明，二氢神经酰胺去饱和酶1 (DES1)作为一种通常在神经酰胺和其他主要鞘脂的主干中插入一个保守的双键发挥作用的酶，肝脏或脂肪组织中DES1的组织特异性缺失消除了由瘦素缺乏或致肥性饮食引起的小鼠肝脂肪变性和胰岛素抵抗。这表明此类代谢性疾病在一定程度上与这些鞘脂物质有关。然而，目前对细胞如何维持神经酰胺水平的详细机制尚不明确。

孕激素和脂肪Q受体（PAQR）家族的特征是具有7个跨膜螺旋，并包含3类具有不同激动剂特性的同源物（小编注：PAQR家族有11个成员，即脂联素相关受体亚群，包括 PAQRI(AdipoR1)，PAQR2 (AdipOR2)，PAQR3，PAQR4；孕激素膜蛋白相关受体亚群，包括PAOR5(PRY)，PAQR6，PAQR7(mPRO)，PAQR8(mPR B)，PAQR9；以及溶血素相关受体PAOR10，PAQR11L。脂联素和孕激素在分泌部位、结构和功能等方面都存在明显区别，而其受体都是存在于膜上的具有7次跨膜结构的膜蛋白受体）。I类包括PAQR 1至PAQR 4；其中，PAQR 1和PAQR 2是脂联素受体（AdipoR 1和AdipoR 2），它们在肥胖相关的代谢疾病和癌症中具有重要作用。脂联素是一种能够增强胰岛素敏感性的脂肪因子，通过作用于AdipoR 1和AdipoR 2并激活其神经酰胺酶活性从而有效降低神经酰胺水平。与AdipoR1、AdipoR2、PAQR3不同的是，PAQR4对脂联素无应答。此外，有研究证明，PAQR4不是一种质膜受体，因为它主要定位于高尔基体，这表明它可能不是参与细胞外环境信号转导的经典受体。同样，PAQR3在高尔基体中作为Scap/SREBP的锚定蛋白，调节胆固醇的代谢平衡（小编注：有研究报道定位在高尔基体的膜蛋白PAQR3与Scap和SREBP相互作用并将它们束缚在高尔基体上，并且PAQR3促进Scap/SREBP复合物的形成，增强SREBP加工并增强脂质合成。肝脏中PAQR3基因敲低使SREBP通路受阻，降低肝脏胆固醇含量），并且PAQR3在不同癌症类型中也可作为肿瘤抑制因子。而PAQR4可通过调节细胞周期和局部神经酰胺毒性来促进肿瘤发展（小编注：有研究发现PAQR4作为高尔基定位的神经酰胺酶，通过减少细胞毒性神经酰胺，为癌细胞提供选择性优势。同时，PAQR4通过稳定细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）来控制细胞生长，从而控制细胞周期状态。但相关文章主要通过临床病人的分析数据得到以上结论，详细机制暂未有明确报道）。以上表明，PAQR受体家族可能在不同的生物学过程中发挥重要作用，并且有研究发现这些蛋白质是潜在的治疗靶点，如被开发用于解决代谢疾病和癌症的AdipoR1/AdipoR2调节剂等，然而，PAQR4作为与AdipoR1和AdipoR2最接近的同源物，除肿瘤方面外，仍然存在许多未被阐明的功能。

近期，一篇发表在Nature Metabolism杂志上的题为“PAQR4 regulates adipocyte function and systemic metabolic health by mediating ceramide levels”的文章中，研究人员证明了PAQR4作为脂肪细胞功能的重要调节因子，通过参与神经酰胺代谢，从而影响机体代谢的内稳态，并推测PAQR4可能成为代谢性疾病的有效治疗靶点。

敲黑板啦!

1. PAQR4参与调控脂肪功能，并损害了葡萄糖稳态

2. PAQR4以不依赖于瘦素的方式参与调控脂肪组织代谢

3. PAQR4促进脂肪重塑和脂肪细胞的去分化

4. PAQR4通过介导CERS活性调节神经酰胺水平并参与代谢调控。

研究结果

1、PAQR4是调节脂肪功能的重要参与者

脂肪组织功能障碍是造成代谢紊乱的重要原因之一。为了探索PAQR4在脂肪组织中的作用，研究人员检查了肥胖小鼠和健康瘦型小鼠的腹部皮下白色脂肪组织（sWAT），发现与健康小鼠相比，无论肥胖小鼠的葡萄糖代谢是否受损，肥胖个体的sWAT中PAQR4表达均上调（图1a），并且有报道称PAQR4的这种上调与脂肪组织纤维化相关。同时，研究发现PAQR4的表达水平与ADIPOQ和PPARG的表达水平呈负相关，这表明PAQR4在脂肪组织重塑中起重要作用（图1a,b）。并且研究人员通过RNA测序发现，在肥胖小鼠中，无论是雄性还是雌性，与来自病理扩张程度较低的脂肪组织相比，PAQR4在病理扩张程度较高的脂肪组织（包括性腺白色脂肪组织（gWAT）、腹股沟白色脂肪组织（sWAT）、肠系膜白色脂肪组织（mWAT）和棕色脂肪组织（BAT））中显著上调（辅图1a,b）。研究人员在对多种组织分析后发现，PAQR4在白色脂肪组织（WAT）和心脏组织中表达水平最高（辅图1c）。然而，高脂饮食（HFD）后的小鼠的脂肪组织中PAQR4表达显著上调，但在心脏中无显著变化（辅图1d），这表明PAQR4在脂肪组织中发挥了特殊作用。进而研究人员构建了转基因小鼠，这种小鼠能够以多西环素（dox）依赖的方式在脂肪细胞中特异性表达PAQR4（以下称为Paqr4ad小鼠）（图1c）。经dox处理后，PAQR4仅在脂肪组织中被诱导表达升高，而在其他组织中未被诱导（辅图1 e）。在经过dox诱导后，与正常饮食喂养的WT小鼠相比， PAQR4ad小鼠体重增长明显放缓（图1d、e），这可能主要与脂肪量减少有关（图1f、g），因为与WT小鼠相比，PAQR4ad小鼠瘦肉质量显著增加，而脂肪质量显著下降（辅图1f，g），这与脂肪营养不良表型一致。同时，PAQR4ad小鼠各种脂肪的重量、体积和大小显著降低，而肝脏存在大量脂肪沉积（图1h，i，辅图1h，i）。此外，组织学分析表明PAQR4ad小鼠的脂肪组织中巨噬细胞浸润和纤维化增强，肝脏中脂质积累更多（图1 j）。在脂肪细胞中过表达PAQR4后能够迅速对脂肪细胞造成影响，诱导PAQR4过表达一周后，与WT小鼠相比，PAQR4ad小鼠中与脂肪生成和脂肪细胞成熟相关的基因表达显著下调（图1 k），且血清中的脂联素和瘦素水平降低（图1 l，m），以上结果表明，PAQR4过表达会导致严重的肝脏脂肪变性。由于脂肪减少，PAQR4ad小鼠在急性冷暴露后表现出低体温的现象（图1 n和辅图1 j）。此外，PAQR4ad小鼠在dox诱导的2-3周内表现出葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗（辅图1 k，m），并且会随着时间的推移进一步加重（图1 o-q）。因此，脂肪细胞PAQR4在脂肪组织功能中担当着重要角色。

图1 PAQR4是调节脂肪组织功能的重要参与者

辅图1 PAQR4是调节脂肪组织功能的重要参与者

2. PAQR4诱导胰岛素抵抗

之后研究人员探索了PAQR4在饮食诱导的肥胖中的作用。研究人员在HFD饮食中添加不同剂量的dox喂养8周（辅图2a）（以下称为dox HFD饮食），结果发现，与之前用正常饲料喂养条件下观察到的结果一致，与WT小鼠相比，PAQR4ad小鼠的体重增加率也显著下降，出现了脂肪量减少以及严重的肝脏脂肪变性等现象，丙氨酸转氨酶（ALT）水平也明显升高（图2a-e和辅图2b-g）。此外，在dox HFD喂养的2周内，与WT小鼠相比，PAQR4ad小鼠在正常喂食和禁食后再喂食条件下均表现出更低的呼吸交换率（RER），并且在过夜禁食期间呼吸交换率改变不大（小编注：一般而言，禁食期间机体使用脂质功能，会导致RER显著降低，REFED期间机体补充了糖分，又回到糖类功能，因此RER升高）。这反映了PAQR4ad小鼠代谢灵活性的显著降低，其中，在进食期间以及在禁食后重新进食时，PAQR4ad小鼠的碳水化合物氧化水平显著低于WT小鼠（辅图2i），但事实上，禁食期间碳水化合物的摄入水平与进食条件下的相同。相比之下，在进食期间以及禁食后重新进食时，PAQR4ad小鼠的脂肪酸氧化水平均显著高于WT小鼠（辅图2j）。这也说明了PAQR4引起了机体代谢底物从碳水化合物氧化向脂肪氧化的转变。在进食条件下，VO2、VCO2和能量消耗略有减少，而体力活动没有改变（辅图2k-n）。因此，PAQR4是通过改变代谢灵活性而不是食物摄入来调节代谢稳态。

禁食前（基础）、禁食48小时期间和自由再喂养7天内成年雄性小鼠的呼吸交换率(RER)

从未经历禁食的小鼠和接受过48小时禁食的小鼠30天后RER的变化

组织学分析表明，PAQR4ad小鼠的脂肪组织中巨噬细胞浸润增强（图2 e和辅图3a）。此外，与WT小鼠相比，PAQR4ad小鼠中抗炎M2巨噬细胞标志基因在gWAT和sWAT中的表达均上调，同时一些促炎细胞因子的表达水平显著下调（如Illb和Il 6）（图2f，g）。BAT中M1和M2巨噬细胞标志基因表达均升高（辅图3a，b）。并且，PAQR4ad小鼠的gWAT、sWAT和BAT中的纤维化均显著增强（辅图3c）。与前文所述受损的脂肪组织中的现象一致，PAQR4ad小鼠循环脂联素和瘦素水平更低（图2h，i），并且伴随dox剂量依赖性的高脂血症和高胰岛素血症（辅图3d，e）。PAQR4ad小鼠会在2-3周的dox HFD喂养后表现出葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗（辅图3f，g），并且这种损害随着时间推移加重（图2j-m和辅图3h，i）。与WT小鼠相比，PAQR4ad小鼠葡萄糖刺激的胰岛素分泌能力也大大下降（图2k，l）。同时，尽管PAQR4ad小鼠总体胰岛素含量较低，但还是在其胰腺中观察到大量β细胞肥大（图2e），这表明它的β细胞功能受损。此外，胰岛素信号传导在多种代谢组织中受损（辅图3j，k）。

因此，当用dox诱导PAQR4在肥胖初期表达并辅以HFD饮食时，PAQR4可以减少肥胖，但会损害葡萄糖稳态。研究人员想要探究如果在已经肥胖的小鼠中诱导PAQR4基因表达，这些影响是否仍然会发生。因此，研究人员对小鼠进行6周的HFD饮食（不添加dox诱导），将小鼠喂养至肥胖状态，然后切换到dox HFD饮食。值得注意的是，即使在这些条件下，PAQR4的表达不仅抑制了进一步的体重增加，而且后期导致了体重的迅速下降，循环瘦素水平明显低于WT小鼠，并且伴有葡萄糖耐量受损（图2n-q）。这些研究结果表明，即使在肥胖状态下，PAQR4也能够在脂肪细胞中发挥作用。

图2 Paqr4过表达小鼠尽管HFD喂养后体重减轻，但仍存在胰岛素抵抗

辅图2 Paqr4在脂肪细胞中的过表达减少了HFD喂养后的体重增加

辅图3 Paqr4在脂肪细胞中过表达诱导HFD喂养后的胰岛素抵抗

3. 脂肪移植或瘦素改善了PAQR4诱导的代谢缺陷

鉴于PAQR4过表达导致脂肪营养不良，研究人员接下来探究了移植野生型小鼠的脂肪组织是否会改善代谢状态。为此，研究人员将WT小鼠的sWAT移植到PAQR4ad小鼠的相应部位。移植物在PAQR4ad小鼠中生长良好，与其萎缩的内源性sWAT形成鲜明对比（图3a，b）。值得注意的是，移植物完全逆转了PAQR4ad小鼠中的高血糖和高胰岛素血症（图3c，d）。并且，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性也趋向正常化（图3e-g）。然而，移植并不能改善体重减轻和脂肪肝表型（辅图4a-c）。此外，移植并没有使瘦素和脂联素水平正常化（图3h和辅图4d），反而会导致瘦素水平进一步降低。

瘦素可用于治疗人类脂肪营养不良疾病。鉴于PAQR4ad小鼠中普遍存在部分脂肪营养不良现象，研究人员向用dox+正常饲料喂养14周的PAQR4ad小鼠注射生理性的瘦素剂量，使小鼠中的瘦素水平增加一倍（图3i）。在该剂量下，瘦素不能改善PAQR4ad小鼠体重或脂肪量的减少（辅图4e，f），并且对食物摄入影响微弱（辅图4g）。然而，瘦素治疗改善了PAQR4ad小鼠进食和禁食条件下的高血糖和高胰岛素血症（图3j，k）。此外，瘦素治疗减轻了PAQR4ad小鼠肝脏的脂肪变性，主要表现为肝脏体重比、肝脏甘油三酯含量和血清ALT水平降低（图31-n和辅图4h）。此外，瘦素治疗使PAQR4ad小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性恢复正常（图3o-p）。值得注意的是，瘦素输注还改善了PAQR4ad小鼠脂肪组织的组织学外观（辅图4h），增加了循环脂联素水平（图3q），表明补充瘦素部分改善了PAQR4ad小鼠脂肪组织中的代谢应激。

研究人员还将PAQR4ad小鼠与瘦素缺陷型ob/ob小鼠进行杂交。值得注意的是，与ob/ob对照组相比，ob/ob PAQR4ad小鼠的体重增量减少（辅图4 i）。值得注意的是，在dox诱导PAQR4过表达的起始阶段，当体重相似时，PAQR4ad小鼠的食物摄入量会在短时间内迅速减少。然而，此后不久，PAQR4ad和ob/ob PAQR4ad小鼠的食物摄入量逐渐恢复到对照水平（辅图4j）。令人惊讶的是，尽管ob/ob PAQR4ad小鼠与ob/ob小鼠的胰岛素抵抗水平相当（辅图4k，l），但ob/ob PAQR4ad小鼠中出现了更加严重的葡萄糖不耐受。以上结果说明即使在完全缺乏瘦素的情况下，PAQR4诱导的脂肪组织功能障碍也会发生。因此，PAQR4ad小鼠不是通过瘦素对新陈代谢产生影响。然而，瘦素却能够改善PAQR4过表达诱导的胰岛素抵抗。

图3 脂肪组织移植或瘦素给药改善PAQR4诱导的部分代谢功能障碍

辅图4 通过脂肪移植或瘦素治疗改善PAQR4诱导的部分代谢缺陷

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 4. 脂肪细胞中Paqr4缺失改善肥胖小鼠的葡萄糖稳态

由于PAQR4在脂肪细胞中的过表达会产生有害影响，为了研究PAQR4基因在脂肪细胞中功能丧失的后果。研究人员构建了PAQR4-flox小鼠，并将它们与Adipoq-rtTA和TRE-Cre小鼠杂交，以实现脂肪细胞中PAQR4的dox依赖性的可诱导敲除（下文称为PAQR4iAKO小鼠）（图4a）。在dox诱导2周后，只有脂肪组织中的基因发生重组，并且PAQR4 iAKO小鼠的脂肪组织中PAQR4表达显著降低（辅图5a，b）。

在dox+正常饲料喂养条件下，除肝脏重量有所降低外，PAQR4 iAKO小鼠的体重、体成分、脂肪重量与对照组小鼠无差异（辅图5c-e）。即使在诱导8-9周后，PAQR4 iAKO小鼠葡萄糖耐量或胰岛素敏感性也与对照组小鼠没有差异（辅图5f，g）。然而，在诱导19-20周后，老年PAQR4 iAKO小鼠葡萄糖耐量和胰岛素敏感性略有改善（辅图5h-j）。

接下来，研究人员探究了PAQR4的缺失对喂食dox HFD的PAQR4 iAKO小鼠的影响。结果发现，在dox HFD喂养18周后，PAQR4 iAKO小鼠的体重增加情况、食物摄入、能量消耗，RER、VO2、VCO2和体力活动均与对照组小鼠无差异（图4 b，c，辅图5k-p）。此外，PAQR4 iAKO和对照小鼠具有相似的身体组成和WAT质量（图4d和辅图5q，r）。然而，与对照组小鼠相比，PAQR4 iAKO小鼠肝脏重量随着脂肪变性减少而降低（图4d-f和辅图5 r）。此外，PAQR4 iAKO小鼠BAT中脂肪沉积水平较少，Ucp1表达水平加高，并且BAT质量较轻（图4d，e，g）。同时，与对照组小鼠相比，研究人员通过组化检测发现，与WT小鼠相比在PAQR4 iAKO小鼠的WAT中几种炎症和纤维化基因表达水平下调（图4e，h，i），循环瘦素水平降低（小编注：瘦素是由脂肪细胞分泌的激素，在脂肪细胞中特异性过表达PAQR4的模型中，小鼠出现了高血糖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗等代谢异常，因此瘦素水平的降低可能反映了脂肪组织的功能障碍和机体代谢状态的恶化，因此在这个模型中瘦素水平降低被认为是不好的。而在敲除模型中，敲除PAQR4能够改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态，并改善全身代谢，这表明PAQR4的缺失对机体代谢是有益的。在这种情况下，瘦素水平的降低可能并不是由于脂肪组织的功能障碍，而是由于机体代谢状态和脂肪组织的功能改善所导致的，进而降低了对瘦素的需求。因此，在这个模型中瘦素水平的降低被认为是好的），脂联素水平增加（图4j，k），这表明脂肪功能改善，但对总体脂肪量无任何影响。此外，PAQR4 iAKO小鼠在dox HFD喂养2周后，葡萄糖耐量有所改善（辅图5s-u）。值得注意的是，在dox HFD喂养19-20周后，与对照组小鼠相比，PAQR4 iAKO小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性明显改善（图41-n），同时胰岛素信号传导增强（补充图1）。此外，研究人员观察到，在已经肥胖的小鼠特异性敲除PAQR4后，能够改善葡萄糖稳态，但是不影响体重变化情况（图4o-q）。因此，在肥胖状态下，脂肪细胞中PAQR4缺失可以改善全身代谢。

图4 脂肪细胞特异性Paqr4缺失改善肥胖小鼠的葡萄糖稳态

辅图5 脂肪细胞特异性Paqr4缺失改善肥胖小鼠的葡萄糖稳态

补充图1 肥胖症中脂肪细胞特异性Paqr4缺失增强胰岛素信号传导

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5. PAQR4促进脂肪重塑和脂肪细胞去分化

上文结果证明PAQR4是脂肪组织重塑和全身葡萄糖稳态的关键调节因子，为了确定其详细机制。研究人员首先研究了PAQR4在脂肪形成中的作用。尽管PAQR4在脂肪细胞分化过程中表达上调，但其过表达会使成熟脂肪细胞标志基因表达下调并抑制脂肪形成（辅图6a）。相比之下，PAQR4的缺失在早期脂肪形成期间提高了脂肪形成标志物Pparg 2、Plin 1和Adipoq的表达（辅图6b）。然而，PAQR4在脂肪形成期间对细胞周期几乎没有影响（辅图6c）。为了测试PAQR4对体内脂肪形成的影响，研究人员从胚胎期（E13）开始用dox诱导PAQR4ad小鼠并评估脂肪发育。值得注意的是，在出生后第7天（P7）在PAQR4ad小鼠的gWAT中观察到大量损伤（辅图6d），并且在早期胚胎发育阶段的sWAT和BAT中也观察到类似的损伤，但P7时的损伤更明显（辅图6d-f）。与WT小鼠相比，P7时在PAQR4ad小鼠的sWAT中可观察到显著的巨噬细胞浸润（辅图6e），相应地，PAQR4ad小鼠的sWAT和BAT明显小于WT小鼠（辅图6g）。在6周龄时，PAQR4ad小鼠的脂肪量相比于WT小鼠而言减少26%（辅图6h）。因此，PAQR4在出生前和出生后都对脂肪形成发挥负面作用。

研究人员随后进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）以获得重塑的脂肪细胞祖细胞库（图5a）。研究人员重点关注Pdgfra+细胞，因为所有脂肪干细胞和祖细胞（ASPC）中均表达Pdgfra。并且Pdgfra+细胞还表达典型的ASPC标志物，包括Pdgfrb、Ly 6a（也称为Sca 1）、Cd 34和Cd 29（图5 b）。研究人员根据群体特异性标记物，确定了三个亚群，它们与先前定义的ASPC亚群类似。研究人员分别使用P1表示Dpp4+细胞、P2表示Icam1+细胞（小编注：分别对应于Burl等人定义的“ASC2 ”和“ASC1”或Merrick等人定义的 "group1"和"group2"（补充图2a-d）），而P3与Merrick等人定义的“group3”相似（补充图2e），表达F3（编码CD142）、Fmo2和Gdf10。之前有研究发现并定义了一种抗脂肪形成的脂肪形成调节因子细胞群（称为“Aregs”），表达F3和Abcg1。然而，研究人员在P3（F3+）群中未检测到Abcg1（补充图2e，f）。DPP 4+细胞被认为是多能祖细胞，而Icam1+和CD142+细胞则相对限于脂肪细胞谱系。GO富集分析进一步表明，在所有细胞亚群中，改变的通路与炎症和平滑肌细胞活化相关（小编注：有文献提到，当经历损伤或疾病时，血管平滑肌细胞（VSMC）会从收缩表型（分化表型）转变为合成表型（去分化表型），细胞会分泌多种促炎症介质，如细胞因子、趋化因子和粘附分子，导致血管结构和功能紊乱、炎症反应增强。此外，平滑肌细胞（VSMCs）会被激活并转化为表达CD68的炎症巨噬细胞样细胞“CD68+ VSMCs”，并成为晚期动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞的主要来源，加速动脉粥样硬化的进展。参考文献：[1] Ackers-Johnson M, Talasila A, Sage AP, et al. Myocardin regulates vascular smooth muscle cell inflammatory activation and disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(4):817-828. [2] Zhai M, Gong S, Luan P, et al. Extracellular traps from activated vascular smooth muscle cells drive the progression of atherosclerosis. Nat Commun. 2022;13(1):7500）。然而，研究人员发现类固醇代谢通路仅在P1（Dpp4+细胞）中富集（图5c，补充图2g）（小编注：原文的单细胞图是将WT和过表达PAQR两种小鼠sWAT的数据放在了一起把脂肪前体细胞分成了三类，没有将两组小鼠数据分开，也未从单细胞数据看脂肪前体细胞亚群的变化，但在后面的实验通过流式确定了过表达PAQR4之后小鼠sWAT P2和P3两种亚群的脂肪前体细胞数量变少；猜测单细胞数据是为了确定细胞亚群类型，作为定性，然后再通过流式细胞分选确定量变）；此外，流式细胞术分析表明Paqr4会使表达Icam1+和CD142+ASPC的细胞群均减少，表明PAQR4ad小鼠中脂肪形成潜力降低（图5d）。因此，Paqr4会促进脂肪基质微环境重塑并对脂肪形成不利的环境。

在生理条件下，脂肪细胞的更新受到严格控制。由于PAQR4诱导会使成年小鼠的脂肪量减少，为了研究PAQR4对脂肪细胞更新的影响，研究人员将PAQR4ad小鼠与AdipoChaser小鼠杂交（Adipoq-rtTA:TRE-Cre:Rosa26-mT/mG），得到Paqr4Chaser小鼠（图5e）。这种小鼠方便研究人员通过脉冲追踪标记策略探究PAQR4对脂肪细胞命运的影响。在dox诱导2周后，对照小鼠中的所有脂肪细胞都被增强型绿色荧光蛋白（EGFP）有效标记（EGFP+ perilipin+;图5e）。值得注意的是，与对照脂肪组织相比，PAQR4ad小鼠的sWAT中出现了大量EGFP+ perilipin−成纤维细胞样细胞，而gWAT中出现的程度较低（图5e，补充图3b）。这反映了这些细胞在标记期间的诱导时处于完全发育成熟的脂肪细胞阶段，但随后便失去了脂肪细胞特性并变形为成纤维细胞。流式细胞术分析进一步表明，在Paqr4Chaser小鼠中，这种去分化的脂肪细胞表达成纤维细胞标志物PDGFRβ，占基质血管细胞池的9%左右（图5f）。值得注意的是，这些去分化的脂肪细胞在停止dox给药的4周内重新会分化成成熟脂肪细胞（图5e，补充图3b），这反映了PAQR4诱导的去分化过程是可逆的。以上结果表明，在PAQR4诱导下，不会由于坏死或凋亡而损失任何细胞，并且研究人员也没有观察到任何脂肪细胞死亡的迹象（补充图3c）。研究人员还探究了停用dox是否可以逆转PAQR4ad小鼠的代谢缺陷。研究人员首先用dox HFD喂养PAQR4ad小鼠6周，然后改用不含dox的HFD。正如预期的那样，在停用dox之后不久体重增加。随后再次使用dox后，体重再次迅速减轻（图5g，h）。此外，停用dox后，高胰岛素血症、高胰岛素血症和低瘦素血症得到改善（图5i-k），并且改善了葡萄糖耐量（图5l），但随着时间推移这种改善效果最终消失（图5m），其原因可能是在长时间抑制瘦素后PAQR4ad小鼠瘦素敏感性增强。

图5 PAQR4促进脂肪重塑和脂肪细胞去分化

辅图6 PAQR4抑制脂肪生成

补充图2 脂肪干细胞和祖细胞的单细胞转录组分析

补充图3 PAQR4促进脂肪细胞去分化

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6. 阻断神经酰胺合成可改善PAQR4诱导的代谢缺陷

PAQR4与其他I类PAQR家族成员（如AdipoR1/AdipoR2）表现出高度的序列相似性。鉴于AdipoR1/AdipoR2在神经酰胺代谢中的关键作用，研究人员想知道PAQR4是否可以参与调节脂肪细胞的神经酰胺水平。与AdipoR1/AdipoR2降低神经酰胺水平的作用相反，PAQR4可以促进gWAT和sWAT中的多种神经酰胺种类合成，其中极长链神经酰胺（碳链长度超过20的神经酰胺）水平显著增加（图6a和辅图7a）。此外，PAQR4ad小鼠脂肪组织中多种二氢神经酰胺、己糖神经酰胺、鞘磷脂和乳糖神经酰胺水平也升高（小编注：二氢神经酰胺是神经酰胺合成的上游，其他物质是神经酰胺合成的下游，这些物质都是神经酰胺代谢网络里面的物质。功能：1）二氢神经酰胺是鞘脂从头合成的中间产物，过去被认为是无生物活性的鞘脂。然而，随着研究的深入，越来越多的证据显示二氢神经酰胺具有生物学活性，参与多种重要的生理病理过程，如凋亡、自噬及细胞周期阻滞等。2）己糖神经酰胺是细胞膜的基本结构成分，可以与其他成分结合形成膜脂筏，这些脂筏在细胞信号传导、细胞识别和细胞间相互作用中起着关键作用，己糖神经酰胺还是鞘脂途径的中心枢纽，参与细胞生长、分化和凋亡等生物过程的调节。3）鞘磷脂是一种重要的磷脂，是细胞膜特别是神经元髓鞘的重要组成成分。鞘磷脂在细胞结构和功能中起关键作用，包括细胞信号传导、膜稳定性和保护神经纤维。4）大脑中的大多数脑苷脂是半乳糖神经酰胺。神经节苷脂是一种糖基部分含有唾液酸的鞘糖脂，在脑灰白质中含量很多，与神经生长因子一起促进神经干细胞再殖。乳糖神经酰胺作为鞘糖脂的一种，参与神经发生和突触发生，维持大脑功能）研究人员还观察到PAQR4ad gWAT和sWAT中的二氢鞘氨醇、鞘氨醇和鞘氨醇-1-磷酸的增加（辅图7 b，c）。因此，PAQR4似乎在鞘脂途径中可以诱导多种鞘脂组分合成（图6 b）。相比之下，在PAQR4 iAKO小鼠中，鞘脂途径的各种组分减少，这种情况在gWAT中比在sWAT中更明显（图6a和辅图7a-c）。至于神经酰胺，PAQR4 iAKO gWAT和sWAT中C16：0和C18：0神经酰胺的减少最为显著。然而，与PAQR4 ad小鼠中血清鞘脂的变化程度相比，PAQR4 iAKO小鼠中变化水平更加温和（补充图4a，b），这表明其他组织可能补偿PAQR4 iAKO小鼠脂肪细胞中PAQR4缺乏所带来的代谢影响。然而，这些代谢组分的改变表明PAQR4对体内神经酰胺的代谢产生了深远的影响。

与上文体内的观察结果相似，体外实验也显示PAQR4促进脂肪细胞中的神经酰胺的合成，扰乱鞘脂代谢（补充图5a，b）。而敲除脂肪细胞中PAQR4对鞘脂水平的影响较小，这表明机体可能存在神经酰胺生成的代偿机制。在PAQR4ad小鼠的sWAT中，Adipor1和Adipor2的表达水平下调，细胞中神经酰胺酶活性的降低可能有助于细胞中神经酰胺积累（补充图6a，b）。

神经酰胺超负荷可能会影响脂肪细胞中的甘油脂质代谢。因此，研究人员检查了包括三酰甘油和磷脂在内的甘油脂水平（补充图7）。结果发现，PAQR4ad 小鼠gWAT和sWAT中大多数三酰甘油水平都明显降低（补充图8a，补充图9a，b）。而多种甘油磷脂和溶血甘油磷脂的水平大量增加（补充图10）。值得注意的是，在PAQR41AKO小鼠的 gWAT和sWAT中，多种多不饱和三酰基甘油的水平增加，而饱和或单不饱和三酰基甘油的水平减少（补充图10a）。PAQR4 iAKO 还会显著改变磷脂酰丝氨酸的含量，其中gWAT和sWAT中的38：6、36：5、36：4、34：2磷脂酰丝氨酸显著增加（补充图10）。因此，机体中神经酰胺的平衡与脂肪组织中的脂质代谢密切相关。

神经酰胺信号传导对脂肪功能具有有害作用。研究人员在体外实验发现，C2-神经酰胺的存在可在体外有效地抑制脂肪形成，并且不会影响细胞的细胞周期（辅图6c，8a）。此外，使用C2-神经酰胺处理成熟脂肪细胞可以促进成熟脂肪细胞去分化为成纤维细胞样细胞（辅图8b）。相比之下，敲除PAQR4减弱了C2-神经酰胺对脂肪形成的抑制作用（辅图8c）。因此，PAQR4可通过积累过量神经酰胺而损害脂肪细胞功能。

因此，研究人员想知道阻断从头神经酰胺生物合成是否可以挽救由PAQR4过表达引发的代谢效应。研究人员对喂食了12周dox HFD的PAQR4ad小鼠中使用了多球壳菌素，一种神经酰胺合成的限速酶SPT的特异性抑制剂（图6b）。与先前的研究一致，与对照组相比，多球壳菌素给药后，肥胖小鼠的肝脏和脂肪组织功能明显改善，体重增长速度减缓，全身代谢有所改善（图6c-f和辅图8d-h）。多球壳菌素处理之后，PAQR4ad和正常野生型小鼠在治疗早期的食物摄入减少（辅图8i）。值得注意的是，多球壳菌素部分挽救了PAQR4ad小鼠中常见的体重减轻现象（辅图8d，e）。多球壳菌素还促进了PAQR4ad小鼠脂肪组织的健康代谢并减少肝脏脂肪变性（图6c和辅图8g，h）。此外，多球壳菌素还缓解了PAQR4ad小鼠出现的高血糖和高胰岛素血症，并改善了小鼠的葡萄糖耐量（图6d-f）。在小鼠sWAT、gWAT和体外培养的脂肪细胞中，神经酰胺脱氢酶2（CERS2，产生C24神经酰胺）是神经酰胺合成酶的主要亚型，其次是CERS5（产生C16神经酰胺）（补充图12a、b）。因此，研究人员想要探究敲低这些Cers亚型是否可以减轻PAQR4ad小鼠的脂肪功能障碍。结果发现，sWAT中Cers2或Cers5的局部敲低之后，小鼠sWAT脂肪细胞明显变小，脂肪纤维化程度减轻，反映脂肪组织功能的改善（图6g-j和补充图12c-g）。PAQR4ad小鼠中的葡萄糖耐量和胰岛素抵抗现象也得到了明显的改善（图6 k、l和补充图8h）。因此，PAQR4介导的鞘脂途径的变化对脂肪组织代谢具有关键影响。在PAQR4过度活化的情况下阻断神经酰胺生物合成减少了PAQR4对脂肪组织的负面影响。

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AdipoR1/AdipoR2在神经酰胺代谢中的作用

研究表明脂联素可以作用在AdipoR1和AdipoR2两个受体上，激活其神经酰胺酶活性，并增强神经酰胺分解代谢和其抗凋亡代谢物鞘氨醇-1-磷酸（S1P）的形成，S1P可以通过作用于S1P受体，促进钙离子内流，并激活AMPK，抑制细胞凋亡。有研究使用胰腺β细胞和心肌细胞诱导细胞凋亡模型，结果发现过表达脂联素可以减少caspase-8介导的细胞凋亡，而敲除脂联素可以通过鞘脂介导的途径增强细胞凋亡。在缺乏两种脂联素受体亚型的细胞中，细胞的神经酰胺酶活性受损，导致细胞中神经酰胺水平升高，并对棕榈酸酯诱导的细胞死亡的易感性增强，在HFD喂养的小鼠中，过表达AdipoR1 和 AdipoR2可以降低肝脏中的神经酰胺含量，并改善小鼠的胰岛素敏感性。

此外有研究表明，使用AdipoR1/AdipoR2的激动剂给小鼠给药，可以激活AdipoR1/AdipoR2的神经酰胺活性，降解肾脏中过量的神经酰胺，并改善糖尿病肾病，另外还有研究表明，使用AdipoR1/AdipoR2的激动剂可以显著改善减少心脏中游离脂肪酸、甘油三酯和神经酰胺的积累，减少氧化应激，改善了心脏肥大及其功能。

参考文献：

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神经酰胺信号传导对脂肪功能的有害作用

神经酰胺信号对脂肪功能的不利影响主要体现在促进脂肪堆积与代谢紊乱和引发胰岛素抵抗。

在促进脂肪堆积方面：

1、神经酰胺能诱导或激活部分基因的表达，如SREBP基因或Srebf1，进而促进脂肪酸（FFA）转化为甘油三酯并在脂滴中储存，从而增加脂肪堆积。

2、神经酰胺能阻断激素敏感脂肪酶（HSL），从而减缓脂解过程，进一步加剧脂肪堆积。

在代谢紊乱方面：神经酰胺能增加脂肪酸利用。神经酰胺水平降低会抑制线粒体氧化磷酸化相关酶的表达以及线粒体复合物的活性，最终降低线粒体膜电位神经酰胺可降低线粒体膜电位，导致线粒体效率降低，减少由脂肪酸分子产生的ATP量。这种变化使得细胞更倾向于燃烧更多的脂肪酸，但在能量产生效率上却有所下降。

在引发胰岛素抵抗方面：脂肪细胞内神经酰胺会损害葡萄糖转运。神经酰胺会激活 PP2A 和 PKCζ。PP2A 使 AKT 去磷酸化并阻断胰岛素受体信号传导。此外，PKCζ 中断 AKT 和 PTEN 的募集，通过在 AKT 中磷酸化 Thr34 将 AKT 保留在质膜富含小窝蛋白的微结构域中以防止AKT激活。此外，ATM（巨噬细胞）可以清除脂质，并且在肥胖过程中从脂肪酸中产生神经酰胺会诱发炎症。神经酰胺能增加 NLRP3 炎性小体活性，刺激 pro-IL-1β 转化为 IL-1β，从而促进胰岛素抵抗。

神经酰胺对脂肪细胞的调控作用对于理解肥胖和相关代谢性疾病的发病机制提供了新的视角，并可能为未来的治疗策略提供新的靶点。

神经酰胺能促进脂肪堆积与代谢紊乱

神经酰胺代谢在脂肪细胞中的调节和作用

参考文献：

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[6] Vandanmagsar B, Youm YH, Ravussin A, et al. The NLRP3 inflammasome instigates obesity-induced inflammation and insulin resistance. Nat Med. 2011;17(2):179-188.

图6 阻断神经酰胺从头生物合成改善PAQR4诱导的代谢功能障碍

辅图7 PAQR4对脂肪组织中鞘脂水平的影响

辅图8 阻断神经酰胺合成改善PAQR4诱导的代谢缺陷

补充图4 PAQR4对循环中鞘脂水平的影响

补充图5 PAQR4对脂肪细胞中鞘脂水平的影响

补充图6 PAQR4对Adipor1和Adipor2基因表达的影响

补充图7 脂肪组织中甘油脂的组成

补充图8 Paqr4过表达对脂肪组织中甘油脂质水平的影响

补充图9 Paqr4过表达对脂肪组织中溶血甘油磷脂的影响

补充图10 Paqr4基因缺失对脂肪组织甘油脂的影响

补充图11 Paqr4基因缺失对脂肪组织溶血甘油磷脂的影响

补充图12 Cers 2和Cers 5的敲除可改善PAQR4诱导的代谢缺陷

7

7. PAQR4通过介导CERS活性调节神经酰胺水平

由于AdipoR1/AdipoR2具有神经酰胺酶活性，可以调节神经酰胺代谢，为了探究PAQR4是否也具有酶活性，研究人员在293T细胞中过表达了PAQR4，发现细胞中神经酰胺水平增加（图7a），考虑到PAQR4本身不显示神经酰胺合酶（CERS）或神经酰胺酶活性（辅图9a-c），因此研究人员假设PAQR4可能作为一个重要的辅助因子，促进CERS活动。因此，研究人员想要进一步探究Cers2或Cers5与PAQR4的共表达是否会进一步促进神经酰胺的产生。研究发现，PAQR4过表达之后，共表达Cers2或Cers5的细胞中的神经酰胺水平显著提高（图7a）。此外，CERS2可以使用C24:1 CoA和D7-二氢鞘氨醇作为底物产生C24:1 D7-脱氢神经酰胺，而PAQR4有效地增强了CERS2活性（图7b，d）。PAQR4也增加了CERS5诱导的D7-二氢神经鞘氨醇的消耗，但 C16:0 D7-二氢神经酰胺水平没有发生变化（图7c，d）。值得注意的是，即使使用C16:0 CoA作为底物，CERS2活性也被PAQR4增强，表明其活性也可被间接增强（图7b）。同样，在C24:1 CoA存在下， PAQR4也能促进CERS5的活性（图7c）。鞘脂降解后可以通过补救途径为神经酰胺合成提供鞘氨醇。PAQR4与CERS5共表达时，增加的C16神经酰胺可能间接来源于该途径，因为CERS5会比CERS2消耗更多的鞘氨醇（辅图9d）。此外，研究人员通过体外实验发现，使用单独过表达PAQR4或Cers2/Cers5的细胞裂解物，或者组合使用PAQR4或Cers2/Cers5的细胞裂解物对293T细胞进行处理，也能观察到神经酰胺的增加以及CERS2活性的增强（辅图9e-h），这进一步表明PAQR4是CERS的关键辅因子。最后，研究人员发现，与对照组相比，来自PAQR4ad小鼠的脂肪组织微粒体中CERS2活性也明显增强，表明在体内PAQR4也能增强CERS2的活性（图7e）（小编注：微粒体是细胞匀浆破碎后，内膜系统的膜结构破裂后自己重新封闭起来的小囊泡(主要是内质网), 这些小囊泡的直径大约100nm，是异质性的集合体。要提取微粒体，首先需要将组织和各种膜细胞器破碎，之后通过超速离心法或者蔗糖密度梯度离心法获得。微粒体内含有与氧化代谢相关的酶，如细胞色素P450(CYP)氧化酶，还具有蛋白质合成、蛋白质糖基化和脂类合成等内质网的基本功能。所以科学家们常用微粒体来模拟和探索内质网的功能，以及药物代谢（筛选）方面的研究。在本文中，作者主要想研究神经酰胺，而神经酰胺主要在内质网合成，因此提取了脂肪组织微粒体进行了后续探索）。

为了探究PAQR4可能增强CERS活性的潜在机制。研究人员检测了从小鼠中分离的原代脂肪细胞以及PAQR4ad sWAT中Cers基因的表达水平，发现与对照组相比，过表达PAQR4会显著降低Cers基因的表达水平（辅图10a，b）。然而，研究人员发现，PAQR4ad小鼠sWAT和gWAT中CERS2蛋白水平均显著增加（辅图10 c），并且在PAQR4过表达的293T细胞中也观察到这种现象（图7f，g）。在用溶酶体抑制剂巴弗洛霉素A1（BFA）处理后，细胞中的CERS 2蛋白会逐渐积累，而蛋白酶体抑制剂MG 132对其没有影响（图7f和辅图10d，e），这表明CERS 2主要被溶酶体降解。通过使用放线菌酮（CHX）处理细胞，以及使用CERS 2-HaloTag进行脉冲追踪，研究人员确定CERS2的半衰期约为4小时左右，而PAQR4通过抑制CERS2易位到溶酶体来增强其蛋白质稳定性（图7f，h和辅图10f，g）。类似地，CERS5蛋白也会被溶酶体降解，但其具有相对长的半衰期（>24小时），而蛋白质稳定性也可以通过PAQR4增加（图7g和辅图10h，i）。然而，细胞中CERS5蛋白水平在过表达PAQR4后24小时下降，这可能是由于在 PAQR4存在下C16神经酰胺持续积累产生的细胞毒性增加所导致的（辅图10 h）。

研究人员通过无偏蛋白质组学发现在原代脂肪细胞和HEK293T细胞中，PAQR4可以与CERS2相互作用（图7i和补充图13a），并且通过免疫共沉淀（图7j和补充图13 b）或NanoBiT邻近实验（补充图13 c）进一步验证了PAQR4与CERS2之间的相互作用，并且也观察到了PAQR4和CERS5之间的相互作用（补充图13a,c）。此外，研究人员发现PAQR4可以直接结合各种神经酰胺（图7k-m）。此外，研究人员还发现使用神经酰胺处理细胞后，细胞中的PAQR4蛋白水平会随着神经酰胺的浓度而降低，而使用多球壳菌素处理之后细胞中的PAQR4蛋白水平显著增加（图7n和补充图13d）。研究人员发现，多球壳菌素可以进一步稳定PAQR4-CERS2/CERS5之间的相互作用，而这些相互作用会被神经酰胺处理所减弱（图7o和补充图13e）。随后。研究人员通过有限蛋白水解测定实验发现，PAQR4可以降低CERS2/CERS5的胰蛋白酶敏感性。相比之下，神经酰胺处理增强了CERS2/CERS5的胰蛋白酶敏感性（图7p和补充图13f，g），这反映了PAQR4与CERS相互作用引起的构象变化。因此，PAQR4通过介导CERS的稳定性和活性在机体的神经酰胺平衡中起关键作用（图7 q）。

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蛋白酶体和溶酶体

溶酶体是一种主要用于分解蛋白质、核酸以及多糖等生物大分子的细胞器。溶酶体降解蛋白质是非特异性的过程，所有蛋白经过溶酶体途径降解的速度都是相同的。正常蛋白质中约有20%是通过溶酶体途径降解的。此外，溶酶体还负责分解从外界进入细胞内的物质，并对细胞自身的局部细胞质具有一定的消化作用。当细胞衰老时，溶酶体会破裂并释放出水解酶，从而消化整个细胞并使其死亡。溶酶体途径降解蛋白的过程属于细胞自噬的一种。

蛋白酶体是一种主要在真核生物和古菌中普遍存在的巨型蛋白质复合物，也存在于一些原核生物中。在真核生物中，蛋白酶体主要位于细胞核和细胞质中，负责降解细胞不需要的或受到损伤的蛋白质。泛素-蛋白酶体途径是细胞内蛋白质降解的一种高效特异的方式，约80%的蛋白质是通过这一途径降解的。该途径通过E1（泛素化活性酶）、E2（泛素化共价结合酶）和E3（泛素化连接酶）级联活化水解蛋白，降解细胞内变性、错误折叠、损害及错误翻译的蛋白质，同时调节细胞周期素及转录因子的蛋白水平。泛素-蛋白酶体途径在调节多种细胞生命活动过程（如细胞生长和增殖、凋亡、蛋白质合成、DNA修复、转录和免疫反应）中起着重要作用。蛋白酶体降解蛋白质的过程也属于细胞自噬的一种形式。

二者的不同主要体现在以下几点：

1、位置与功能：溶酶体主要位于细胞质中，负责分解从外界进入细胞内的物质以及细胞自身的局部细胞质；而蛋白酶体则主要位于细胞核和细胞质中，负责降解细胞不需要的或受到损伤的蛋白质。

2、降解特性：溶酶体降解蛋白质是非特异性的，所有蛋白经过溶酶体途径降解的速度相同；而蛋白酶体降解蛋白质则是特异性的，能够高效地降解特定的蛋白质。

3、生理意义：溶酶体在细胞衰老和死亡过程中起着重要作用；而蛋白酶体则参与调节多种细胞生命活动过程，对维持细胞稳态和生理功能具有重要意义。

参考文献：

[1] Bohley P. The fates of proteins in cells. Naturwissenschaften. 1995;82(12):544-550. 

[2] Reits EA, Benham AM, Plougastel B, Neefjes J, Trowsdale J. Dynamics of proteasome distribution in living cells. EMBO J. 1997;16(20):6087-6094.

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图7 PAQR4通过介导神经酰胺合成酶活性调节神经酰胺水平

辅图9 PAQR4调节神经酰胺合酶活性

辅图10 PAQR4促进神经酰胺合酶稳定性

补充图13 PAQR4与神经酰胺合酶相互作用

总结   

在本篇文章中，研究人员确定了PAQR4在维持脂肪组织功能和全身代谢健康中的关键作用。本篇文章证明了在脂肪细胞中过表达PAQR4会导致脂肪营养不良，机体出现高血糖和高胰岛素血症，而这种现象可以通过野生型脂肪组织移植或瘦素治疗来部分改善。相比之下，脂肪细胞中敲除Paqr4可以改善饮食诱导肥胖过程中出现的脂肪代谢紊乱和葡萄糖稳态。从机制上讲，PAQR4通过增加神经酰胺合成酶（CERS2和CERS5）的稳定性以及提高它们的活性来调节神经酰胺水平。PQAR4-CERS轴的过度激活可以通过抑制脂肪生成和触发脂肪细胞去分化导致神经酰胺积累并损害脂肪组织功能。阻断新生神经酰胺生物合成可挽救paqr4诱导的代谢缺陷。综上所述，本篇文章表明PAQR4在调节细胞神经酰胺稳态中的关键功能，并且针对PAQR4提供了一种治疗代谢紊乱的方法。

 原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-024-01078-9#Sec42