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代谢学人--Nature Metabolism 3月刊代谢精选
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代谢学人
Nature Metabolism 3月刊代谢精选
撰文 | 生茂正 郭文秀 张喆 于剑
校对 | 于剑
编辑 | 孟美瑶
只有你想不到
没有小猫点不亮的技能点
你也想象不到
内皮细胞又带着新技能来了
上周荐读我们提到
内皮细胞和骨骼肌间的crosstalk
无独有偶
本期Nature Metabolism发现
内皮细胞和脂肪细胞也有联系
内皮细胞中脂肪酸β氧化增强
通过旁分泌作用促进脂肪细胞脂解
从而减轻肥胖
Nature Metabolism
1、血管分泌产生的多胺可以调节肥胖
血管也“管”起了肥胖
中文摘要
内皮细胞（ECs，Endothelial cells）和脂肪细胞之间的相互作用对维持白色脂肪组织（WAT）稳态至关重要，例如WAT扩张会激活血管生成，且肥胖时该过程会受损。然而，ECs和脂肪细胞之间相互作用的分子机制仍不清楚。本研究发现内皮细胞自身产生的多胺会刺激小鼠脂肪细胞的脂解并调节WAT稳态。敲除小鼠内皮中的Pten可促进细胞自主性血管生成。内皮Pten缺失在WAT中导致特异表型，其特征是在病理生理条件体重和肥胖的减轻。其原因是内皮细胞中脂肪酸β氧化增强，并通过旁分泌作用促进脂肪细胞脂解，从而导致肥胖减轻。对小鼠模型、分离的内皮细胞和人类样本进行联合分析显示，WAT脂解是由内皮细胞中mTORC1依赖性多胺的产生所介导。该研究结果表明，血管分泌代谢信号对WAT稳态和器官代谢非常重要。
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血管与脂肪：相辅相成
新血管的形成包括血管发生和血管新生，血管发生是指由原位内皮细胞分化产生血管，即由内皮前体/祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs) 从头形成血管，而血管新生指通过出芽等形式从已存在的毛细血管或微静脉上产生新血管，形成新的分支，再扩展延伸形成新的毛细血管网的过程。
脂肪组织是最具可塑性的器官之一，脂肪生成高度依赖于血管生成。脂肪组织的血管系统为脂肪祖细胞的发育和分化提供了外部信号以形成血管生态位。反过来，脂肪细胞在脂肪组织扩张和重塑过程中产生血管生成因子VEGF。脂肪细胞来源的VEGF和脂肪血管高表达VEGFR2在脂肪生成、脂质合成、冷暴露适应和代谢功能中起着关键作用。据报道，在2型糖尿病的啮齿类动物模型中，VEGF-B信号转导减少可恢复胰岛素敏感性并改善糖耐量。然而也有研究指出，VEGF-B基因转导能够抑制肥胖相关炎症，改善代谢健康，而不改变体重或异位脂质沉积。
此外，脂肪组织中的血管系统是旁分泌作用激素、生长因子和炎症相关细胞因子的丰富来源。在肥胖患者中，扩张的白色脂肪组织（WAT）显示毛细血管稀疏和缺氧，这与炎症细胞因子表达和巨噬细胞浸润相关。相比之下，脂肪组织的高血管化可能与“棕色化”有关。
参考文献：
[1] K. Y. Hong, et al. Development, 2015,142, 2623–2632.
[2] W. Tang, et al. Science, 2008, 322, 583–586.
[3] Y. Cao, et al. Cell Metab. 2013,18, 478–489.
[4] C. E. et al. Nature, 2012,490, 426–430.
[5] I. Shimizu,et al. J. Clin. Invest. 2014,124, 2099–2112.
多胺的代谢作用
多胺是一类含有两个或更多氨基的化合物，其合成的原料主要为鸟氨酸和精氨酸。多胺如腐胺、亚精胺和精胺对细胞生长和关键功能（如胚胎发育、分化和增殖）至关重要。多胺在快速生长的组织中高水平积累，多胺生物合成失调与多种病理状态的发展相关，如阿尔茨海默病和癌症。当多胺的产生因突变和药理学手段而减少时，它会导致癌细胞衰老和凋亡。
此外，组织中的一部分多胺来源于饮食或由肠道微生物群产生。研究表明，外源性多胺（口服或由肠道微生物群合成）能够诱导小鼠长寿，补充亚精胺在动物模型中发挥心脏保护作用。在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，给予亚精胺或精胺能够改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性以及减少肥胖和肝脂肪积累。外源性添加胍丁胺（细菌和植物通过精氨酸脱羧产生的阳离子分子）也对肥胖模型中的糖代谢产生显著影响，并具有心脏保护作用。
参考文献：
[1] Casero RA Jr, et al. Nat Rev Cancer. 2018 Nov;18(11):681-695.
[2] Novita Sari I, et al. Cancer Lett. 2021 Oct 28;519:91-104.
[3] Ramos-Molina B, et al. Front Nutr. 2019 Mar 14;6:24.
Angiocrine polyamine production regulates adiposity
一作:Erika Monelli ，PI：Mariona Graupera
发表单位：Endothelial Pathobiology and Microenviroment Group, Josep Carreras Leukaemia Research Institute (IJC), Badalona, Barcelona, Spain.
Abstract
Reciprocal interactions between endothelial cells (ECs) and adipocytes are fundamental to maintain white adipose tissue (WAT) homeostasis, as illustrated by the activation of angiogenesis upon WAT expansion, a process that is impaired in obesity. However, the molecular mechanisms underlying the crosstalk between ECs and adipocytes remain poorly understood. Here, we show that local production of polyamines in ECs stimulates adipocyte lipolysis and regulates WAT homeostasis in mice. We promote enhanced cell-autonomous angiogenesis by deleting Pten in the murine endothelium. Endothelial Pten loss leads to a WAT-selective phenotype, characterized by reduced body weight and adiposity in pathophysiological conditions. This phenotype stems from enhanced fatty acid β-oxidation in ECs concomitant with a paracrine lipolytic action on adipocytes, accounting for reduced adiposity. Combined analysis of murine models, isolated ECs and human specimens reveals that WAT lipolysis is mediated by mTORC1-dependent production of polyamines by ECs. Our results indicate that angiocrine metabolic signals are important for WAT homeostasis and organismal metabolism.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00544-6
灵活猫咪不怕困难
果然猫咪都是液体的存在
面对困难的工作
勇敢的中性粒细胞
总是懂得随机应变
本期Nature Metabolism关注到
中性粒细胞在激活后
围绕磷酸戊糖途径与
氧爆作用特异耦合
快速进行代谢变化
保证机体稳态
Nature Metabolism
2、切换到环戊糖磷酸途径可增强活化中性粒细胞的氧爆作用
切换频道，中性粒细胞免疫显奇效。
中文摘要
作为先天免疫第一线的中性粒细胞，在受到刺激时可以迅速激活效应器功能以消除病原体。然而，对中性粒细胞如何通过代谢调节实现上述功能，目前仍不清楚。本研究揭示了中性粒细胞在激活后的快速代谢变化，尤其是围绕磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway）的剧烈重组，且该途径的变化与氧爆作用特异而定量地耦合。在氧爆作用期间，中性粒细胞从糖酵解主导的代谢切换为一种独特的称为“戊糖循环”代谢模式，其中所有的葡萄糖-6-磷酸被用于氧化戊糖磷酸途径，且糖酵解前半段反应的净通量被逆转，以允许戊糖磷酸的充分循环。这种重组使NADPH产量最大化，从而通过NADPH氧化酶产生超氧物。干扰戊糖循环会极大地抑制氧爆发、中性粒细胞胞外陷阱的释放和中性粒细胞杀死病原体。总之，这些结果表明中性粒细胞具有显著的代谢灵活性，这对于它们作为先天免疫的第一应答者的功能至关重要。
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PPP与EMP
磷酸戊糖途径（Pentose phosphate pathway，PPP）和糖酵解途径（Embden–Meyerhof–Parnas pathway，EMP；简称Glycolytic pathway）都是古老的生物过程，它们确保糖来源的能量产生并为核酸和氨基酸合成提供基础。其中，EMP是生物体内普遍存在的能量代谢过程，指在氧气不充分的条件下，葡萄糖经过一系列酶促反应生成丙酮酸，进而还原成乳酸的过程。PPP是一种在大多数活细胞中与EMP平行的葡萄糖降解的途径。它主要分为两个部分，一个是氧化部分，主要生成NADPH，在响应氧化应激中比较重要；另一部分是非氧化部分，能够将PPP代谢物与EMP进行互换，为核酸、脂肪酸、芳香族氨基酸等提供前体。
根据细胞对NADPH、核糖和ATP的需求不同，PPP共存在四种模式。当细胞需要大量的5-磷酸核糖时，主要依赖于PPP途径的非氧化阶段，处于第一种模式；当细胞需要等量的NADPH和5-磷酸核糖时，主要依赖于PPP途径的氧化阶段，处于第二种模式；当细胞需要大量的NADPH时，主要依赖于PPP途径和糖异生途径，处于第三种模式；当细胞只需要NADPH和ATP时，主要依赖于PPP途径和糖酵解途径，处于第四种模式。
当葡萄糖进入细胞时，葡萄糖激酶将游离葡萄糖磷酸化。从而通过形成6-磷酸葡萄糖将其锚定在细胞内。因为EMP和PPP途径都涉及到6-磷酸葡萄糖，所以6-磷酸葡萄糖有两种命运：（I）通过葡萄糖-6-磷酸异构酶转化为6-磷酸果糖并完成经典的糖酵解途径，或（II）通过葡萄糖-6-磷酸转化为6-磷酸葡萄糖内酯磷酸脱氢酶(G6DPH) 并完成戊糖磷酸途径。在本文中，生成的6-磷酸葡萄糖主要进入磷酸戊糖途径，成为氧化爆发期间主要的代谢途径。
参考文献：
[1] Bertels LK et al. Biomolecules. 2021 May 12;11(5):725.
[2] Alfarouk KO et al. Metabolites. 2020 Jul 11;10(7):285.
Switching to the cyclic pentose phosphate pathway powers the oxidative burst in activated neutrophils
一作:Emily C. Britt，PI：Jing Fan
发表单位：Morgridge Institute for Research, Madison, WI, USA.
Abstract
Neutrophils are cells at the frontline of innate immunity that can quickly activate effector functions to eliminate pathogens upon stimulation. However, little is known about the metabolic adaptations that power these functions. Here we show rapid metabolic alterations in neutrophils upon activation, particularly drastic reconfiguration around the pentose phosphate pathway, which is specifically and quantitatively coupled to an oxidative burst. During this oxidative burst, neutrophils switch from glycolysis-dominant metabolism to a unique metabolic mode termed ‘pentose cycle’, where all glucose-6-phosphate is diverted into oxidative pentose phosphate pathway and net flux through upper glycolysis is reversed to allow substantial recycling of pentose phosphates. This reconfiguration maximizes NADPH yield to fuel superoxide production via NADPH oxidase. Disruptions of pentose cycle greatly suppress oxidative burst, the release of neutrophil extracellular traps and pathogen killing by neutrophils. Together, these results demonstrate the remarkable metabolic flexibility of neutrophils, which is essential for their functions as the first responders in innate immunity.
生命在于运动
运动过程中难免
遇到不顺的事情
长寿也是科学家们
正在攻克的首要难题
本期Nature Metabolism揭示了
核心体温是比代谢率更重要的寿命决定因素
Nature Metabolism
3、在两种小型哺乳动物中，体温是比代谢速率更重要的寿命调节因子
要想活得久，体温是关键。
中文摘要
代谢速率、体温（Tb，body temperature）、体成分和衰老之间的关系很复杂，尚无明确定论。值得注意的是，Tb和代谢速率往往平行改变，因此很难弄清楚它们之间的关系。本研究中，作者将小鼠和仓鼠暴露在32.5℃温度下，发现不论性别都会导致其寿命缩短，代谢速率降低，Tb升高，而体成分没有变化。作者利用该特殊的实验条件，即当小型哺乳动物暴露在热的环境温度下时，它们的Tb上升，同时代谢速率下降，从而可以实验性的单独观察Tb和代谢速率对寿命的影响。环境温度对寿命的影响可以通过将动物暴露在强制对流引起的高热量损失中来逆转，强制对流可以逆转对Tb的影响，但不会影响代谢速率，从而证明Tb对寿命的因果效应。对Tb的影响可能介导了热量限制等对寿命的增加效应，测量Tb有望成为一种延长人类寿命的潜在疗法的有用筛选工具。
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体温与寿命
起初认为哺乳动物体内代谢率较低时，产生的自由基相对较少，因而寿命越长。但是，随后发现机体代谢通常与热量产生有关，而体温降低可以减少能量消耗，因此代谢率和体温究竟哪个因素对寿命的影响更大仍尚无定论。2006年，研究人员利用转基因技术，构建了一种能够实现降低体温的小鼠模型，这为在恒温动物中验证降低核心体温有助于延长寿命提供了很大帮助。由于哺乳动物的核心温度通常由位于下丘脑视前区的神经元集中调节，因此该研究构建了下丘脑分泌素神经元中过表达解偶联蛋白2（Hcrt-UCP2 mice）的小鼠模型，进而实现了通过升高下丘脑局部温度影响外周的降温机制，使核心体温降低0.3-0.5℃。结果发现，当Hcrt-UCP2小鼠的热量摄入与其野生型同窝仔鼠相同时，其寿命更长，这也验证了适度和长时间地降低身体核心温度有助于延长寿命这一观点。但即使是在这种情况下，体温的降低仍然会一定程度上导致代谢率降低，仍无法直接说明仅体温改变对寿命的影响结果。
因此，本文作者利用小鼠和仓鼠两种动物模型，当环境温度为32.5℃时会出现体温升高，但代谢率较低的特点，同时设置了在32.5℃下增加通风使小鼠体温降低的组别，独立探究体温对寿命的影响，证明了体温对于寿命调节的关键作用。
参考文献：
[1] Conti B, et al. Science. 2006 Nov 3;314(5800):825-8.
[2] Zhao Z, et al. Nat Metab. 2022 Mar;4(3):320-326.
Body temperature is a more important modulator of lifespan than metabolic rate in two small mammals
一作:Zhijun Zhao，PI：John R. Speakman
发表单位：Shenzhen Key Laboratory of Metabolic Health, Center for Energy Metabolism and Reproduction, Shenzhen Institutes of Advanced Technology, Chinese Academy of Sciences, Shenzhen, China
Abstract
The relationships between metabolic rate, body temperature (Tb), body composition and ageing are complex, and not fully resolved. In particular, Tb and metabolic rate often change in parallel, making disentangling their effects difficult. Here we show that in both sexes of mice and hamsters exposure to a temperature of 32.5 °C leads to a reduced lifespan, coincident with lowered metabolic rate and elevated Tb with no change in body composition. We exploit the unique situation that when small mammals are exposed to hot ambient temperatures their Tb goes up, at the same time that their metabolic rate goes down, allowing us to experimentally separate the impacts of Tb and metabolic rate on lifespan. The impact of ambient temperature on lifespan can be reversed by exposing the animals to elevated heat loss by forced convection, which reverses the effect on Tb but does not affect metabolic rate, demonstrating the causal effect of Tb on lifespan under laboratory conditions for these models. The impact of manipulations such as calorie restriction that increase lifespan may be mediated via effects on Tb, and measuring Tb may be a useful screening tool for putative therapeutics to extend the human lifespan.
原文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-022-00545-5
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