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代谢学人--Cell Metabolism 4月刊代谢精选
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代谢学人
Cell Metabolism 4月刊代谢精选
撰文 | 刘秀玉 王佳雯 张婷 李雨
校对 | 张彦康
编辑 | 孟美瑶
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免疫细胞也一样
一些免疫功能的实现
需要免疫细胞往代谢方向兼个职
本期Cell Metabolism中科学家找到了
一类特别的免疫细胞
Th17淋巴细胞
其细胞表面表达大量的GLUT3蛋白
加速葡萄糖消耗
促进炎性病理学过程
从而促进肥胖
1、葡萄糖转运体GLUT3通过糖酵解-表观重编程调控Th17细胞效应
T细胞活化的标志是代谢重编程，其代谢模式从氧化磷酸化向有氧糖酵解方向转变，为T细胞内大分子生物合成提供了能量和中间代谢物，从而促进T细胞的增殖与效应功能。在本文中，研究人员发现糖酵解重编程还可以通过重塑表观遗传修饰来调控炎症基因的表达。在自身免疫性结肠炎和脑脊髓炎小鼠模型中，研究人员发现葡萄糖转运蛋白 GLUT3 对于Th17细胞发挥效应功能至关重要。在分子水平上，依赖于GLUT3的葡萄糖摄取可调控Th17细胞代谢-转录回路，从而调控其致病性。同时，代谢组、表观遗传组和转录组分析发现 GLUT3 与线粒体葡萄糖氧化和ACLY依赖的乙酰辅酶A生成密切相关，并作为限速步骤调控炎症基因的表观修饰和表达。此外，抑制GLUT3依赖的乙酰辅酶A生成有望缓解Th17细胞介导的炎症相关疾病，在医学转化中具有重要意义。
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密不可分：代谢产物与表观修饰
细胞通过代谢葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等营养物质，产生多种中间代谢产物，如乙酰辅酶A、NAD+、S-腺苷甲硫胺酸（SAM）、琥珀酰辅酶A、ATP、乳酸、β-羟丁酸等，这些中间代谢产物作为底物或辅助因子，参与组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、琥珀酰化等翻译后修饰过程。例如，乙酰辅酶A是参与组蛋白乙酰化修饰的主要产物，在肿瘤细胞中，乙酰辅酶A会进入到细胞核参与H2B、H3、H4的乙酰化修饰，通过促进脂代谢相关酶基因、胆固醇代谢相关酶基因等的转录表达，促进肿瘤的增殖与转移；而NAD+可作为去乙酰化酶SIRT的辅助因子，参与组蛋白去乙酰化、组蛋白去琥珀酰化、组蛋白去β-羟丁酰化等调控； SAM常作为甲基化供体参与组蛋白甲基化修饰，调控染色体结构和基因表达，常见的H3K9me3、H3K27me3以及H4K20me2/3修饰抑制基因的转录表达，而H3K4me1/2/3、H3K9me1、H3K27me1、H3K36me1/2/3以及H3k79me1/2/3修饰则促进基因的表达；由TCA循环产生的琥珀酰辅酶A是组蛋白琥珀酰化修饰的主要底物，组蛋白琥珀酰化修饰可调控谷氨酸脱氢酶（GDH）、苹果酸脱氢酶（MDH）、柠檬酸合酶（CS）等代谢相关酶基因表达，从而促进肿瘤的发展；除此之外，ATP还介导组蛋白磷酸化修饰；乳酸介导组蛋白乳酸化修饰；酮体代谢产物β-羟丁酸可参与组蛋白β-羟丁酰化修饰等。
[1] Linchong Sun et al. Protein Cell. 2021
The glucose transporter GLUT3 controls T helper 17 cell responses through glycolytic-epigenetic reprogramming
一作：Sophia M Hochrein ， PI：Martin Vaeth
发表单位：Würzburg Institute of Systems Immunology, Max Planck Research Group at the Julius-Maximilians University of Würzburg, Würzburg, Germany
Abstract
Metabolic reprogramming is a hallmark of activated T cells. The switch from oxidative phosphorylation to aerobic glycolysis provides energy and intermediary metabolites for the biosynthesis of macromolecules to support clonal expansion and effector function. Here, we show that glycolytic reprogramming additionally controls inflammatory gene expression via epigenetic remodeling. We found that the glucose transporter GLUT3 is essential for the effector functions of Th17 cells in models of autoimmune colitis and encephalomyelitis. At the molecular level, we show that GLUT3-dependent glucose uptake controls a metabolic-transcriptional circuit that regulates the pathogenicity of Th17 cells. Metabolomic, epigenetic, and transcriptomic analyses linked GLUT3 to mitochondrial glucose oxidation and ACLY-dependent acetyl-CoA generation as a rate-limiting step in the epigenetic regulation of inflammatory gene expression. Our findings are also important from a translational perspective because inhibiting GLUT3-dependent acetyl-CoA generation is a promising metabolic checkpoint to mitigate Th17-cell-mediated inflammatory diseases.
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413122000870
人尽其才
物尽其用
我们对自己的智（nao）慧（dong）一无所知
正如我们研究了多年的
棕色脂肪组织（BAT）
为了保证产热
TA们的智慧又一次让我们感叹
本期CM发现了BAT能够通过细胞外囊泡
排除受损线粒体并被巨噬细胞清除
这一机制对维持BAT产热功能至关重要
2、棕色脂肪排出受损线粒体，并被巨噬细胞清除，可以确保有效产热
垃圾挤出去，产热没问题！
最近的研究发现线粒体可以在细胞之间转移，进而调控细胞代谢稳态。尽管棕色脂肪细胞中线粒体数量占细胞总体积的很大一部分，并且棕色脂肪细胞通过线粒体重组来维持其产热功能，但棕色脂肪组织（BAT）中是否发生细胞间线粒体转移现象，以及该现象是否调控适应性产热过程，目前仍不清楚。本研究发现，棕色脂肪细胞产热应激时会释放包含氧化损伤线粒体的细胞外囊泡(EVs)，以维持产热程序的正常运行。当线粒体衍生的EVs被亲代棕色脂肪细胞重新摄取后，会抑制PPARγ（过氧化物酶体增值激活受体γ）信号通路并下调线粒体蛋白（包括 UCP1）水平。而通过BAT驻留巨噬细胞的吞噬活性清除这些EVs对BAT维持正常生理功能至关重要。在小鼠BAT中清除巨噬细胞会导致BAT中EVs的异常积累并损害冷刺激下小鼠的产热能力。总之，这些研究表明组织驻留巨噬细胞在BAT线粒体质量调控中发挥维持稳态的重要作用。
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线粒体衍生的囊泡（MDV）
线粒体作为ATP以及生物合成和分解代谢途径的场所，是维持生命活动重要的细胞器。线粒体衍生的囊泡（MDV）是一种重要的线粒体质量调控途径，可在应激条件下将线粒体碎片转运到溶酶体中进行降解。但近年来研究发现，MDV也可以被分泌到细胞外发挥不同功能。分泌到细胞外的MDV主要有两种类型：一种是包含功能线粒体的细胞外囊泡，另一种是包含损伤线粒体的细胞外囊泡。包含功能线粒体组分的细胞外囊泡首次在血小板中被发现，活化的血小板可释放包含具有呼吸能力的线粒体囊泡，作为游离细胞器起促炎作用。目前在用于输血的血小板浓缩物中发现存在包含功能线粒体的细胞外囊泡，可引起输血患者的急性反应，如发热性非溶血反应等。
最近，另一篇Cell Metabolism的工作发现白色脂肪组织（WAT）也可以分泌线粒体衍生的细胞外囊泡，这些囊泡可通过巨噬细胞的吞噬作用清除。HFD条件下，巨噬细胞减少了对线粒体衍生的细胞外囊泡的摄取，导致能量稳态失衡，加剧了HFD诱导的肥胖。此外，也有研究发现包含损伤线粒体的细胞外囊泡可调控神经系统炎症反应，如在神经退行性疾病中，小胶质细胞神经元毒性蛋白的表达可促进包含受损线粒体囊泡释放到神经元生活的内环境中，引发神经炎症，促进神经元死亡，加剧认知功能的障碍。本篇文章发现BAT细胞产热应激时会释放包含氧化损伤线粒体的细胞外囊泡，这些囊泡被BAT中的巨噬细胞吞噬并清除，可保证BAT的正常产热功能，当BAT中巨噬细胞功能受损时，会导致包含氧化损伤线粒体的细胞外囊泡在BAT中积累，从而使BAT产热功能受损。
参考文献：
[1] Lydia Amari et al. Front.Mol. Neurosci. 2021
[2] Luc H Boudreau et al. Blood. 2014
[3] Amit U Joshi et al. Nat Neurosci. 2019
[4] Jonathan R Brestoff et al. Cell Metab. 2021
Ejection of damaged mitochondria and their removal by macrophages ensure efficient thermogenesis in brown adipose tissue
一作：Marco Rosina ，PI：Daniele Lettieri-Barbato
发表单位：Department of Biology, University of Rome Tor Vergata, 00133 Rome, Italy; Neurology Unit, Fondazione PTV Policlinico Tor Vergata, Viale Oxford 81, 00133Rome, Italy
Abstract
Recent findings have demonstrated that mitochondria can be transferred between cells to control metabolic homeostasis. Although the mitochondria of brown adipocytes comprise a large component of the cell volume and undergo reorganization to sustain thermogenesis, it remains unclear whether an intercellular mitochondrial transfer occurs in brown adipose tissue (BAT) and regulates adaptive thermogenesis. Herein, we demonstrated that thermogenically stressed brown adipocytes release extracellular vesicles (EVs) that contain oxidatively damaged mitochondrial parts to avoid failure of the thermogenic program. When re-uptaken by parental brown adipocytes, mitochondria-derived EVs reduced peroxisome proliferator-activated receptor-γ signaling and the levels of mitochondrial proteins, including UCP1. Their removal via the phagocytic activity of BAT-resident macrophages is instrumental in preserving BAT physiology. Depletion of macrophages in vivo causes the abnormal accumulation of extracellular mitochondrial vesicles in BAT, impairing the thermogenic response to cold exposure. These findings reveal a homeostatic role of tissue-resident macrophages in the mitochondrial quality control of BAT.
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413122000882
生活不易
成年人崩溃可能就在一瞬间
电脑死机文件没保存
锁门后发现钥匙没带
孤独、没人疼
但是生活还得继续
目前越来越高发的阿尔兹海默病（AD）
患病病人和家人的生活就更不易了
然而，AD的致病机理
至今尚不明确
本期Cell Metabolism研究发现
小胶质细胞糖代谢异常形成
糖酵解/H4K12la/PKM2的正反馈循环
驱动小胶质细胞异常激活
促进AD病程发生发展
3、阿尔茨海默症中组蛋白H4K12乳酸化修饰可正反馈调控小胶质细胞的葡萄糖代谢
中文摘要
小胶质细胞的促炎激活是阿尔茨海默症(AD) 的标志，该过程涉及由氧化磷酸化(OXPHOS) 向糖酵解方向的转变。本文中，研究人员报道了小胶质细胞中正反馈循环促进AD发生的分子机制，同时利用AD小鼠模型（5XFAD）中证明了在小胶质细胞中抑制该循环可显著改善小鼠的Aβ 斑块沉积和认知障碍。研究人员首先在5XFAD小鼠和AD患者脑组织中发现组蛋白乳酸化水平升高，进一步研究发现H4K12la（H4K12乳酸化）在Aβ斑块周围的小胶质细胞中显著升高。这一依赖乳酸的组蛋白修饰主要富集在糖酵解基因的启动子上，并激活转录活性，从而促进小胶质细胞中的糖酵解活性。最终，糖酵解/H4K12la/PKM2正反馈循环加剧了 AD 中小胶质细胞的功能紊乱。药理学抑制PKM2活性可抑制小胶质细胞激活，且特异性敲除小胶质细胞中的Pkm2可显著改善 AD 小鼠的空间学习和记忆能力。总之，本文表明抑制小胶质细胞中的正反馈循环可能是治疗AD 的潜在方法。
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组蛋白乳酸化修饰
组蛋白乳酸化修饰是2019年发现的一种新型组蛋白翻译后修饰，常发生在组蛋白的赖氨酸位点，而糖酵解产物乳酸是组蛋白乳酸化修饰的底物，因此乳酸化常常与糖酵解相关联。有研究报道组蛋白乳酸化修饰可直接激活基因转录。2020年Nature Metabolism上一项研究发现组蛋白乳酸化修饰可通过促使染色质开放，从而促进多功能基因如Oct4、Sall4的转录表达，调控体细胞重编程过程。此外，也有研究报道组蛋白乳酸化修饰在炎症、纤维化及癌症调控中起重要作用。而本篇文章发现在AD小鼠功能紊乱的小胶质细胞中乳酸水平增加，并促进了H4K12的乳酸化修饰。这种乳酸化修饰反过来促进糖酵解基因如PKM2的转录表达，进一步促进小胶质细胞的糖酵解活性，形成正反馈调节环路，加剧小胶质细胞的功能失调，促进AD的发展。
参考文献：
[1] Di Zhang et al. Nature. 2019
[2] Linpeng Li et al.Nature Metabolism. 2020
Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer’s disease
一作：Rui-Yuan Pan ，PI：Zengqiang Yuan
发表单位：The Brain Science Center, Beijing Institute of Basic Medical Sciences, Beijing 100850, China.
Abstract
The pro-inflammatory activation of microglia is a hallmark of Alzheimer’s disease (AD), and this process involves a switch from oxidative phosphorylation (OXPHOS) toward glycolysis. Here, we show how a positive feedback loop in microglia drives AD pathogenesis, and we demonstrate that inhibiting this cycle in microglia can ameliorate Aβ burden and cognitive deficits in an AD mouse model (5XFAD). After first detecting elevated histone lactylation in brain samples from both 5XFAD mice and individuals with AD, we observed that H4K12la levels are elevated in Aβ plaque-adjacent microglia. This lactate-dependent histone modification is enriched at the promoters of glycolytic genes and activates transcription, thereby increasing glycolytic activity. Ultimately, the glycolysis/H4K12la/PKM2 positive feedback loop exacerbates microglial dysfunction in AD. Pharmacologic inhibition of PKM2 attenuated microglial activation, and microglia-specific ablation of Pkm2 improved spatial learning and memory in AD mice. Thus, our study illustrates that disruption of the positive feedback loop may be a potential therapeutic approach for the treatment of AD.
原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00085-7
https://blog.sciencenet.cn/blog-3483272-1335130.html
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