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代谢学人——Nature子刊近期代谢精选
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代谢学人
Nature子刊近期代谢精选
撰文 | 刘秀玉 郑宇含 王佳雯 张彦康 李雨
编辑 | 孟美瑶
校对 | 张婷
2022年的春天来了
万物苏醒
百花盛开
生机盎然
正如我们始终相信
疫情虽难
但温柔乐观永不缺席
我们能坚持过去
做好防护
静待疫情结束
平时遇不到
周一逃不掉的
“上班综合征”
谁能懂？
困就一个字
铁死亡（Ferroptosis）
是铁依赖的，脂质过氧化驱动的
细胞程序性死亡方式
Nature Cell Biology新近发现
脂质过氧化物的感知分子 — PKCβII
PKCβII的激活为铁死亡执行所必需
Nature Cell Biology
脂质过氧化物的积累是铁死亡发生的决定因素。然而，仍然不清楚铁死亡相关的脂质过氧化是如何被感应与增强的。在本文中，研究人员通过独立的全基因组CRISPR-Cas9和激酶抑制剂库筛选，发现 PKCβII是诱导铁死亡的关键因子。PKCβII可响应初始脂质过氧化物，并通过磷酸化和激活ACSL4来增强与铁死亡相关的脂质过氧化信号。脂质组学分析表明，活化的 ACSL4可催化含多不饱和脂肪酸的脂质生物合成，促进脂质过氧化产物的积累，从而导致铁死亡。减弱PKCβII-ACSL4通路可在体外有效抑制铁死亡，在体内则削弱了铁死亡相关癌症免疫疗法的功效。总之，研究人员发现 PKCβII可感知脂质过氧化，脂质过氧化-PKCβII-ACSL4 正反馈轴可能为铁死亡相关疾病的治疗提供潜在的靶点。
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PKC与氧化应激的联系
氧化应激(Oxidative Stress，OS)是指机体氧化与抗氧化失衡，倾向于氧化的一种状态。OS导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化产物，参与多种疾病的发病机制，因此常被认为是衰老与疾病发生的重要因素。PKC（蛋白激酶C）是一种参与信号转导的丝氨酸/苏氨酸激酶，能对特定激素、神经元和生长因子的刺激做出反应，也是G蛋白偶联受体系统中的效应物，共包含12种亚型。据报道，其中PKC-α、-β、-δ和-ε在氧化应激过程中被激活。
OS与PKC之间存在相互影响的关系：一方面，OS可导致PKC的过度激活。生长因子类受体与信号通路偶联后，导致ROS生成酶活性上调，产生高水平ROS，驱动了GPCR或RTK信号通路，并依次激活下游的PLC(磷脂酶C)与DAG，最终激活PKC；另一方面，PKC作为Nox（NADPH氧化酶）的上游调节因子，其活性对Nox亚型的组装和活化有显著影响，PKC可增强Nox的活性，促进许多细胞中ROS的产生，包括内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞等，表明PKC信号途径反过来也会增强OS。
PKCβII phosphorylates ACSL4 to amplifylipid peroxidation to induce ferroptosis.
一作：Hai-Liang Zhang ，PI：Xiao-Feng Zhu
发表单位：State Key Laboratory of Oncology in South China, Collaborative Innovation Center forCancer Medicine, Guangdong Key Laboratory of Nasopharyngeal Carcinoma Diagnosis and Therapy
Abstract
原文链接： https://www.nature.com/articles/s41556-021-00818-3
什么是模范夫妻
辛苦猫妈妈生了9只小可爱~
辛苦猫爸爸伺候“月子”~
母亲的伟大
不止于孕育哺乳生命
线虫的母体“祖先”
同样为“子子孙孙”操碎了心
Nature Cell Biology近期发表新发现
线虫神经元线粒体应激
提高后代体内线粒体DNA的拷贝数
诱导应激记忆的跨代遗传
帮助后代更好应对局部的线粒体损伤
Nature Cell Biology
2、神经元线粒体应激记忆通过增加线粒体DNA水平实现跨代遗传
父母可将经历过的应激记忆传递给后代，以帮助后代应对未来可能的压力。在本文中，研究人员发现秀丽隐杆线虫中神经元线粒体蛋白稳态破坏诱导的系统性线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）可以跨越多代遗传给后代。UPRmt的跨代激活是由母系遗传的线粒体DNA（mtDNA）水平升高介导的，而mtDNA增多可以导致线粒体中蛋白稳态应激。此外，野生秀丽隐杆线虫品系杂交研究的结果也进一步说明较高水平mtDNA的母系遗传可以诱导后代的UPRmt。母系中有丝分裂素Wnt信号通路升高，是生殖细胞mtDNA水平升高，导致跨代传递所必需的，可进一步延长后代寿命、提高应激抗性。总的来说，研究人员揭示神经系统可通过提高生殖细胞中mtDNA的水平跨代传递应激信号，使后代能够更好地应对预期的的外界刺激。
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UPRmt
本文研究人员在线虫中发现线粒体应激引起细胞的非自主UPRmt，帮助线虫能够更好地应对预期的外界刺激。UPRmt（线粒体未折叠蛋白反应)是指线粒体在功能障碍或未折叠蛋白质过度积累的情况下，引发一系列伴侣分子和蛋白酶表达上调, 以此维持线粒体蛋白质功能稳态的过程。
UPRmt有自主和非自主两种发生方式：其中，自主UPRmt指细胞内线粒体功能障碍时发生自我调节的适应性转录反应，以维持细胞生存及恢复线粒体功能。已有研究证实，利用针对细菌线粒体蛋白翻译的特异抗生素或溴化乙锭可抑制线虫mtDNA转录，导致nDNA和mtDNA编码蛋白亚基数量不均衡，这破坏了线粒体复合物的装载，最终激活UPRmt。非自主UPRmt是指在后生动物体内，不同组织之间会感知线粒体损伤并分泌内分泌信号，最终系统性调节机体整体的线粒体UPRmt反应。例如，线虫神经元中亨廷顿氏病致病蛋白(Q40)或cco-1(电子传递链复合体IV的一个亚基)表达下调可导致外周组织的UPRmt。更有研究发现Wnt配体/EGL-20作为一种线粒体细胞因子，在神经系统UPRmt反应激活后又被分泌出去诱导肠道UPRmt反应，表明细胞通过诱导非自主UPRmt产生全局应激反应，这是机体更好地应对线粒体应激的方式。
参考文献：
[1] Tian ye, et al. Cell. 2018
[2] Andrew Melber, et al. Cell Research .2018
The memory of neuronal mitochondrial stress isinherited transgenerationally via elevated mitochondrial DNA levels
一作：Qian Zhang ，PI：Ye Tian
发表单位：StateKey Laboratory of Molecular Developmental Biology, Institute of Genetics andDevelopmental Biology, Chinese Academy of Sciences
Abstract
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-021-00724-8
岁月是把杀猪刀
刀刀催人老
光阴似支离弦箭
箭箭去不回
生活终于对我这只小猫咪下手了
科学家对衰老的探索从未停止
Nature Aging近期研究
发现青春双歧杆菌的抗衰作用
让我们离实现抗老化的目标又进一步！
Nature Aging
1、 青春双歧杆菌调节过氧化氢酶活性和宿主代谢，改善多种物种的健康和寿命
中文摘要
为了确定与衰老相关的潜在细菌，研究人员对青年、中年和老年人的粪便微生物群测序，发现60 岁以上老年人中青春双歧杆菌丰度较低。在膳食中补充青春双歧杆菌可以改善早衰小鼠模型 (Terc-/-) 的骨质疏松和神经退行性病变，也可以延长黑腹果蝇和秀丽隐杆线虫的健康期（healthspan）和寿命。补充青春双歧杆菌可以增强Terc-/-小鼠骨骼肌和脑组织中过氧化氢酶 (CAT) 的活性，并能抑制小鼠胚胎成纤维细胞的衰老。在秀丽隐杆线虫中敲除过氧化氢酶 (ctl-2) 基因可抵消青春双歧杆菌对寿命和健康期的有益影响。喂食青春双歧杆菌也会使 Terc-/-小鼠粪便中氧化应激相关代谢物含量发生变化。这些结果表明，青春双歧杆菌通过调节CAT活性和宿主代谢进而改善宿主的健康期和寿命。
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衰老是一种与基因、环境等多种因素相关的生理及心理适应能力降低、并逐渐趋向死亡的现象，主要表现为机体各组织器官的功能衰退。衰老往往伴随着肠道菌群种类与数量的改变，而肠道菌群改变又反过来影响衰老进程。据研究报道，老年群体表现出的营养不良与肠道菌群多样性增加，特别与大量梭菌亚群增加有关。而这种改变会导致慢性炎症和合成代谢抵抗，最终造成肌肉减少和功能受损等。此外，肠道菌群部分代谢物可作为“食欲调节剂”。而衰老过程中肠道菌群多样性增加可能会通过影响代谢物含量，调控肠道神经向大脑发出信号，引发“衰老厌食”，最终导致营养不良，肌肉减少，身体虚弱。例如研究表明，给小鼠喂食FOS（一种难消化的寡糖）可以增加盲肠短链脂肪酸（尤其是乙酸和丙酸）的水平，乙酸可以促进肠内分泌细胞分泌PYY抑制食欲，然而这种效应在无菌小鼠中不能发生，说明肠道菌群来源的乙酸调控食欲。
此外，肠道微生物来源的SCFAs（短链脂肪酸）如丙酸、丁酸等能够抑制组蛋白脱乙酰酶，增加组蛋白乙酰转移酶可用性，增加血清素合成，并激活各种GPCRs。这些受体的激活又促进厌食激素如GLP-1（胰高血糖素样肽1）等释放到外周循环中。此外，也有研究表明SCFAs会通过调控瘦素调控食欲。所有这些因素累积起来在宿主中影响短期和长期能量平衡及食欲。因此，靶向肠道菌群可能为延缓衰老或健康衰老提供了新思路。而本研究中发现，补充青春双歧杆菌，可通过调节宿主代谢改善宿主健康状态并延缓衰老。
参考文献：
[1] PAUL W. O’TOOLE, et al. Science. 2015
[2] Andrea Ticinesi, et al. Nutrients. 2019
Bifidobacterium adolescentis regulates catalase activity and host metabolism and improves healthspan and lifespan in multiplespecies
一作：ShujieChen，PI：LiangjingWang
发表单位：Departmentof Gastroenterology, Sir Run Run Shaw Hospital, Zhejiang University School of Medicine
Abstract
Toidentify candidate bacteria associated with aging, we performed fecalmicrobiota sequencing in young, middle-aged and older adults, and foundlower Bifidobacterium adolescentis abundance in older individualsaged ≥60 years. Dietary supplementation of B. adolescentis improvedosteoporosis and neurodegeneration in a mouse model of premature aging (Terc-/-)and increased healthspan and lifespan in Drosophilamelanogaster and Caenorhabditis elegans. B.adolescentis supplementation increased the activity of the catalase (CAT)enzyme in skeletal muscle and brain tissue from Terc-/- mice,and suppressed cellular senescence in mouse embryonic fibroblasts. Transgenicdeletion of catalase (ctl-2) in C. elegans abolished the effectsof B. adolescentis on the lifespan and healthspan. B.adolescentis feeding also led to changes in oxidative stress-associatedmetabolites in Terc-/- mouse feces. These results suggest arole for B. adolescentis in improving the healthspan and lifespanthrough the regulation of CAT activity and host metabolism.
原文链接:https://www.nature.com/articles/s43587-021-00129-0
迷迷糊糊
红红火火
恍恍惚惚
有的时候
真的不知道自己在做什么
难道是真的“老了”？
Nature Aging近期研究发现
随着我们年龄的增长
肠道菌群代谢产生的δ-VB越多
累积的δ-VB能够损伤认知功能
2、肠道菌群依赖性增加的代谢物δ-valerobetaine会改变神经元功能，导致与衰老相关的认知衰退
中文摘要
鉴于世界人口老龄化，了解与衰老相关的认知能力衰退的生理机制至关重要。先前在动物模型方面的工作已经在认知能力与菌群之间建立起紧密联系，并且已经知道老年人体内菌群经历了彻底重塑。尽管越来越多的证据表明衰老相关的认知衰退和肠道菌群的变化存在关联，但人们对大脑和肠道间的相互作用机制仍知之甚少。研究人员利用粪便微生物群移植 (FMT)证明了衰老相关的肠道菌群重塑会导致小鼠认知功能下降，并且这种损伤可以通过移植年轻动物的菌群恢复。此外，研究人员通过代谢组学发现衰老小鼠和老年人的血液、大脑中δ-valerobetaine（一种肠道菌群衍生的代谢物）浓度升高。随后研究人员证明了δ-valerobetaine对小鼠的学习和记忆过程有害。研究人员发现δ-valerobetaine可以在神经元水平上调节抑制性突触传递和神经元网络活动，并确定了与大脑中δ-valerobetaine水平显著相关的特定菌群。基于这些研究结果，研究人员认为δ-valerobetaine在菌群导致的大脑衰老过程中起重要作用，其相关机制可能是对抗衰老相关认知衰退的潜在靶点。
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肠道菌群与认知功能的关系
研究表明，老年群体患认知功能障碍的风险较高，而靶向肠道菌群治疗可能具有减缓或预防痴呆的神经保护作用。适宜的体育锻炼（PA）通常被认为可以改善认知功能，一部分原因就是PA引起了肠道菌群改变，进而通过肠-脑-微生物群影响认知功能。
一方面，肠道菌群可以通过操纵胆汁酸（BA）向大脑发出信号。BA对大脑健康至关重要，在糖尿病视网膜大鼠模型中，TUDCA（一种BA）显著降低了高葡萄糖浓度处理的原代视网膜神经细胞的凋亡。此外，BA也是预测神经退行性病变的生物标志物，据研究，作为BA之一的甘氨熊脱氧胆酸（GUDCA）在预测2-3年后阿尔兹海默症（AD）的发展方面准确率高达90%。
另一方面，肠道微生物还可以通过发酵膳食纤维时产生的小分子代谢物影响大脑。短链脂肪酸（SCFA）代谢物可以诱导大脑中的神经激活，进而影响葡萄糖调节等，同时SCFA代谢物还可以在分子水平上调控酶的表达，改变去甲肾上腺素和多巴胺的产生。已有研究证明给小鼠注射丁酸钠（一种SCFA）会使小鼠在悬尾实验中表现得更努力，说明其抑郁程度较低。
此外，研究也证实在小鼠模型中补充益生元和益生菌可以改变肠道微生物组，从而改善大脑健康和认知情况，例如使用益生菌的AD小鼠有更好的学习和记忆任务的表现。在患有轻度认知障碍（MCI）的人群中，地中海饮食（饮食中包含大量水果、蔬菜、谷物和健康脂肪，被认为有利于大脑健康）可以降低与Aβ发展相关的微生物群比例。
参考文献：
[1] Victoria Sanborn,et al. Geriatrics. 2020
Microbiota-dependent increase in δ-valerobetaine alter sneuronal function and is responsible for age-related cognitive decline
一作：OmarMossad，PI：ThomasBlank
发表单位：Institute of Neuropathology, Faculty of Medicine, University of Freiburg
Abstract
Understanding the physiological origins of age-related cognitive decline is of criticalimportance given the rising age of the world’s population. Previous work inanimal models has established a strong link between cognitive performance andthe microbiota, and it is known that the microbiome undergoes profoundremodeling in older adults. Despite growing evidence for the associationbetween age-related cognitive decline and changes in the gut microbiome, themechanisms underlying such interactions between the brain and the gut arepoorly understood. Here, using fecal microbiota transplantation (FMT), wedemonstrate that age-related remodeling of the gut microbiota leads to declinein cognitive function in mice and that this impairment can be rescued bytransplantation of microbiota from young animals. Moreover, using a metabolomicapproach, we found elevated concentrations of δ-valerobetaine, a gutmicrobiota-derived metabolite, in the blood and brain of aged mice and olderadults. We then demonstrated that δ-valerobetaine is deleterious to learningand memory processes in mice. At the neuronal level, we showed thatδ-valerobetaine modulates inhibitory synaptic transmission and neuronal networkactivity. Finally, we identified specific bacterial taxa that significantlycorrelate with δ-valerobetaine levels in the brain. Based on our findings, wepropose that δ-valerobetaine contributes to microbiota-driven brain aging andthat the associated mechanisms represent a promising target for counteringage-related cognitive decline.
原文链接: https://www.nature.com/articles/s43587-021-00141-4
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